康柏西普聯合577 nm激光治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

趙儒意，譚薇

糖尿病性黃斑水腫（DME）是糖尿病視網膜病變常見眼底并發癥之一，多由于高血糖狀態下視網膜缺氧，各種炎癥因子相互作用導致視網膜色素上皮細胞及視網膜血管屏障功能受損，以致黃斑受累，引發DME［1］。有研究指出［2］，DME病人視網膜血管內皮生長因子（VEGF）水平明顯升高，引起血-視網膜屏障破壞和血管通透性的改變，從而導致黃斑囊樣水腫并誘發新生血管生成。作為一種玻璃體腔注射用VEGF抑制劑，康柏西普經美國食品藥品監督管理局批準，且已被證實在DME及老年黃斑變性等疾病治療方面具有較好的臨床療效［3］。此外，激光光凝療法亦可通過使視網膜適度萎縮、減少無灌注區域血管新生，取得一定療效，但部分病人改善并不明顯，而聯合治療可取得更佳療效［4］。目前，臨床上雖有較多關于玻璃體內注射VEGF抑制劑聯合激光治療DME的研究報道，但對其具體作用機制的深入研究卻較為罕見。基于此，筆者在評價該治療方案對DME病人治療效果的同時，并對其黃斑區血流密度及血管新生因子表達量的影響進行探究，以期為后續該方案在臨床中的普及應用奠定實踐基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年3月到2019年4月遵義醫科大學第三附屬醫院收治的96例DME病人臨床資料，所有納入者均符合《眼科學》推薦的臨床有意義的DME診斷標準［5］，且經光學相干斷層掃描及眼底熒光素血管造影檢查確診。根據治療方式的不同將納入對象分為對照組和觀察組，且經檢驗，兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），可繼續進行研究。見表1。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

表1 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組一般資料比較

納入標準：①患眼最佳矯正視力≥0.02；②血糖血壓控制良好，餐后2 h血糖≤8.0 mmol/L、空腹血糖≤6.5 mmol/L、糖化血紅蛋白≤6.5%；③未合并白內障、青光眼、視網膜增殖膜等眼科疾病；④配合完成各項檢查，并能完成至少4個月的治療與隨訪；⑤病人均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①角膜白斑、嚴重玻璃體混濁等屈光間質病變，影響觀察者；②合并糖尿病酮癥酸中毒等相關嚴重并發癥；③伴有嚴重心血管疾病、肝腎功能不全者；④合并精神類疾病難以配合治療者；⑤其他病變引起的DME，如葡萄膜炎、老年性黃斑變性等。

1.2 方法（1）基礎處置：兩組均予糖尿病飲食，并接受降糖、降壓和降脂類藥物常規治療，同時于術前確認病人是否符合手術標準，必要時行熒光素眼底血管造影術檢測，確認后常規局部使用左氧氟沙星滴眼液（北京朋來制藥有限公司；生產批號CV1859；規格：5毫升/支）3 d，沖洗淚道，清潔結膜囊。

（2）對照組：于黃斑區行改良格柵樣光凝治療，設置儀器參數：光斑100μm，曝光時間0.1 s，能量8～150 mW，波長577 nm。選擇時避開中心凹500μm，整體目標應避開出血，且每個光斑之間間隔1個光斑直徑，以減少對視網膜神經纖維的直接損傷。

（3）觀察組：在對照組基礎上加用玻璃體內注射VEGF抑制劑治療：取仰臥位，常規消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因（參天制藥有限公司；生產批號B2056；規格：20毫升/支）點術眼，開瞼器開瞼，于角膜緣后4 mm垂直鞏膜進針，注入康柏西普（成都康弘生物科技有限公司；生產批號201812b34，0.2毫升/支）0.05 mL，注射后以無菌棉簽輕壓注射點3 s，防止出血和藥物反流，術后使用妥布霉素地塞米松眼膏（齊魯制藥有限公司；生產批號18G18PA；規格：3克/支）涂布在結膜囊內，1周后行激光光凝治療，方法同對照組。治療開始時、治療后1個月、2個月患眼均注射1次，共注射3次。

1.3 觀察指標①分別于治療前及治療后4個月，使用RTVue XR型光相干斷層掃描血管成像（OCTA）儀對病人患眼進行測定，以設備自帶軟件淺測量層、深層視網膜黃斑區血流密度，儀器由美國Optovue公司提供。②分別于治療前及治療后4個月，抽取病人晨起空腹外周靜脈血5 mL，以0.109mol/L枸櫞酸鈉抗凝，以3 000 r/min離心10 min后取血清，采用酶聯免疫法檢測血清中血管內皮生長因子165b（VEGF165b）、內皮素-1（ET-1）、基質細胞衍生因子SDF-1（SDF-1）、β2-糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）水平，所用試劑盒均購買自美國R＆D試劑公司。③分別于治療前及治療后1、2、4個月，以國際標準視力表為準，檢測病人患眼最佳矯正視力。④于治療前及治療后1、2、4個月采用OCT-2000光學生物測量儀觀察視網膜厚度情況，儀器由上海涵飛醫療器械有限公司提供。以黃斑中心凹為中心，對其3 mm×3 mm的范圍進行掃描，計算平均值。⑤于治療前及治療后1、2、4個月，采用熒光素眼底血管造影術（FFA）觀察黃斑區有無滲漏。⑥對病人進行為期2個月的有效隨訪，觀察患眼并發癥發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0軟件分析。計數資料以例數及%表示，率的比較采用χ2檢驗。計量資料以±s表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗。P＜0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組黃斑區血流密度比較治療前兩組淺層、深層視網膜黃斑區血流密度比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后4個月，兩組淺層、深層視網膜黃斑區血流密度均出現顯著升高，且觀察組相較于對照組更高（P＜0.05）。見表2。

表2 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組黃斑區血流密度比較/（±s）

表2 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組黃斑區血流密度比較/（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05

組別對照組眼數/只49時間治療前治療后4個月配對檢驗t值P值觀察組50治療前治療后4個月配對檢驗t值P值深層視網膜42.58±2.16 46.50±2.62 8.11 0.00 42.49±2.23 50.38±3.09a 14.54 0.00淺層視網膜44.92±2.33 48.59±2.75 7.16 0.00 45.08±2.29 52.23±3.41a 12.22 0.00

2.2 兩組血管新生因子表達比較治療前兩組VEGF165b、ET-1、SDF-1、β2-GPⅠ比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后4月，兩組VEGF165b、ET-1、SDF-1、β2-GPⅠ均出現顯著降低，且觀察組比對照組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組血管新生因子表達比較/±s

表3 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組血管新生因子表達比較/±s

注：與對照組比較，aP＜0.05。其中VEGF165b為血管內皮生長因子165b，ET-1為內皮素-1，SDF-1為基質細胞衍生因子SDF-1，β2-GPⅠ為β2-糖蛋白Ⅰ

組別對照組β2-GPⅠ/（ng/L）1.81±0.39 0.96±0.18 13.97 0.00 157.28±12.11a 980.52±88.31 18.06 0.00例數48時間治療前治療后4個月t值P值觀察組48治療前治療后4個月t值P值VEGF165b/（ng/L）976.51±89.33 395.73±32.38 43.17 0.00 201.19±18.18 93.88±8.62a 65.29 0.00 ET-1/（ng/L）203.73±18.30 144.19±11.63 19.36 0.00 1.79±0.35 0.58±0.19a 37.64 0.00 SDF-1/（ng/mL）1.87±0.39 1.01±0.26 12.93 0.00 1.83±0.42 0.72±0.11a 21.43 0.00

2.3 兩組最佳矯正視力比較治療前兩組最佳矯正視力比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1、2個月兩組視力逐漸升高，且觀察組相較于對照組更高（P＜0.05）；治療后4個月，兩組視力雖較治療前2個月數值有所下降，但觀察組顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組最佳矯正視力比較/±s

表4 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組最佳矯正視力比較/±s

注：與治療前數值比較，aP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值治療后4月0.51±0.21a 0.72±0.24a 4.64 0.00眼數/只49 50治療前0.33±0.16 0.32±0.15 0.32 0.75治療后1月0.49±0.20a 0.63±0.25a 3.08 0.00治療后2月0.62±0.23a 0.77±0.28a 2.92 0.00

2.4 兩組黃斑中心厚度比較治療前兩組黃斑中心厚度比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1、2個月兩組黃斑中心厚度逐漸降低，且觀察組比對照組更低（P＜0.05）；治療后4個月，兩組黃斑中心厚度雖較治療前2個月數值有所升高，但觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組黃斑中心厚度比較/（mm，±s）

表5 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組黃斑中心厚度比較/（mm，±s）

注：與治療前數值比較，aP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值治療后4月369.90±26.67a 280.36±22.44a 18.06 0.00眼數/只49 50治療前426.10±39.32 425.91±40.21 0.02 0.98治療后1月379.43±36.71a 330.26±31.28a 7.17 0.00治療后2月315.88±24.30a 267.95±23.33a 10.01 0.00

2.5 兩組黃斑區熒光滲漏情況比較治療前及治療后1月兩組有滲漏眼數比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2、4個月觀察組有滲漏眼數顯著低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 糖尿病性黃斑水腫96例觀察組與對照組黃斑區熒光滲漏情況比較/例（%）

2.6 兩組并發癥情況比較隨訪2個月期間，兩組均未出現白內障、眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等，而觀察組、對照組分別有9例（9只）、17（17只）眼壓超過21 mmHg，差異有統計學意義（χ2＝4.38，P＝0.04），經局部滴馬來酸噻嗎洛爾滴眼液后的1周內，病人眼壓均控制正常。

3 討論

近年來，我國糖尿病病人約為9 200萬，而糖尿病前期患病數則超過1.48億，且據相關研究調查顯示［6］，5年病程者中約25%罹患黃斑水腫，病程＞10年則高達60%，繼續發展則會誘發視細胞凋亡、永久性視力喪失等，對病人生活質量影響嚴重。上世紀中葉國外率先采用氙弧激光治療糖尿病，且隨著對DEM發病機制逐步深入及治療進展，視網膜激光光凝已被證實對于DEM治療有正面價值，其機制為利用激光熱能破壞感光細胞，降低外層視網膜耗氧量，同時亦可使得細胞內蛋白質凝固變性，引起視網膜發生輕度萎縮，以增加血流阻力，降低流體靜水壓，促使水分滲透進入血管，從而起到封閉病變的效果并挽救剩余視力的作用［7］。但單純激光治療，水腫視網膜增厚所用激光功率較大，易造成DEM病人視網膜正常結構以及視功能上的一些不可逆損傷，故而使得單獨應用視網膜光凝術在臨床治療此病時受限［8］。

本研究結果顯示，相較于單純光凝治療，聯合玻璃體內注射VEGF抑制劑在減輕黃斑區水腫和滲漏、提高視功能等方面的效果更為顯著。分析認為康柏西普通過拮抗作用抑制新生血管，阻滯血-視網膜屏障的破壞，從而達到促進視網膜內滲液吸收、改善黃斑水腫的作用［9］，其與激光光凝療法通過不同作用機制發揮協同作用，并有效促進臨床癥狀的改善。但本研究發現，VEGF抑制劑并無法消退視網膜前增殖膜，而膜收縮則會加重視網膜牽引，對病人預后質量存在一定的不良影響，因此，治療過程中應對膜組織周圍視網膜應注重行圍壩狀加密光凝治療。既往研究顯示［10］，黃斑中心凹無血管區（FAZ）可反映視網膜毛細血管部分丟失及黃斑區視網膜缺血的情況，當發生缺血性改變時，視網膜毛細血管網出現閉塞、無灌注區，造成管徑擴張和內皮細胞間隙擴大，波及黃斑區就會導致FAZ形態和大小發生改變，故定量測量并監測的眼內整體血流變化具有重要的臨床意義。本研究發現，聯合治療較單純光凝治療在提高淺層、深層視網膜黃斑區血流密度方面更佳，可顯著改善視網膜毛細血管缺血缺氧表現，這也是病人病情得到控制的一個直觀表現。

有學者發現［11］，DEM病患隨視網膜病變的進一步加重，全身血清相關因子亦會發生改變。SDF-1屬于CXC類細胞趨化因子，可通過激活病人漿細胞，同時上調病人血管新生因子表達，誘導內皮祖細胞至缺血缺氧組織并參與新生血管形成，加重病情［12］。VEGF能加快血管新生作用，具有顯著的促血管內皮細胞增殖和血管滲漏作用［13］。β2-GPⅠ是一種分子量為50000的血漿糖蛋白，在自身免疫性疾病等的脂質代謝中起重要的調節作用，有研究發現［14］，在DEM病人中存在高表達的β2-GPⅠ，指出這一變化在DEM早期病變中即已發生，且其表達量的改變來源于視網膜色素上皮細胞。ET-1能強烈收縮血管以及刺激血管平滑肌細胞增殖，參與機體血管重建，但分泌過量的ET-1卻會產生反作用，即可誘導VEGF大量表達，具有顯著的誘導新生血管形成功能［15］。本研究發現，聯合方案可有效調節DEM病人血清中血管活性分子表達水平，以改善視網膜微循環狀態，避免視網膜血管的進一步損害，這與玻璃腔內注射康柏西普直接相關。

綜上所述，玻璃體內注射VEGF抑制劑聯合激光通過DME病人血清VEGF165b、ET-1、SDF-1、β2-GPⅠ質量濃度，減少視網膜血管活性介質的釋放，從而改善病人淺層、深層視網膜黃斑區血流密度，減輕黃斑區水腫和滲漏，提高視功能，而且安全性較高。但本研究尚存在不足之處，即病例數有限，且樣本的選擇可能存在一定偏倚。