右雷佐生在預防表柔比星心臟毒性時使用的合理性分析

吳勤研，王楠，冷靜，陳靜，駱雨璇

蒽環(huán)類藥物作為抗生素類抗腫瘤藥物［1］已被廣泛用于各種惡性腫瘤的化療方案中，但在化療過程中該類藥物極易引起心臟毒性［2-4］，近年來逐漸受到了臨床醫(yī)生的重視?，F(xiàn)統(tǒng)計我院蒽環(huán)類藥物的使用情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床使用最多的是表柔比星（EPI），使用數(shù)量占比達到蒽環(huán)類藥物總使用量的2/3以上。表柔比星是多柔比星（ADM）的同分異構體，兩者療效相似，但相比于后者，表柔比星價格便宜很多并且不良反應明顯低于后者［5］。目前，右雷佐生（Dexrazoxane，DEX）說明書僅限于多柔比星的適用證，但國內(nèi)外的指南推薦右雷佐生用于降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性［6-7］，并且首次化療即應開始使用，相比于說明書對于右雷佐生適用證，指南的適用范圍已明顯擴大。現(xiàn)通過統(tǒng)計我院右雷佐生在表柔比星化療方案中使用的分布情況，希望對其使用的合理性進行分析，為臨床醫(yī)生的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象通過醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（HIS），調(diào)取出2017年7月1日至2017年12月31在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院使用表柔比星作為化療方案治療的所有病人資料。

1.2 研究方法通過醫(yī)院病例質(zhì)控系統(tǒng)，檢索出符合條件的病人，提取他們的相關病例資料，通過Microsoft Excel 2007記錄以下信息：病人住院號、姓名、年齡、性別、疾病種類及分型，對于化療使用到右雷佐生的病人，單獨設計出右雷佐生臨床使用調(diào)查表：記錄其從第幾個化療周期開始使用并計算出使用右雷佐生前表柔比星已使用的累積劑量，記錄每次化療用藥劑量、濃度、溶媒、滴注時間和順序、醫(yī)囑備注等信息。

1.3 判斷合理性的依據(jù)使用右雷佐生是否合理的依據(jù)參考說明書和蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）。

說明書描述的適應證為接受多柔比星治療累積量達300 mg/m2，并且醫(yī)生認為繼續(xù)使用多柔比星有利的女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人。對于右雷佐生的稀釋濃度，說明書要求必須在1.3～5.0 mg/mL。

指南則要求第1次使用蒽環(huán)類藥物前就應該使用右雷佐生，以有效預防蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。對于表柔比星和多柔比星的劑量換算，指南推薦的轉(zhuǎn)換系數(shù)表柔比星∶多柔比星＝0.5∶1，劑量比右雷佐生∶表柔比星＝10∶1。

2 結(jié)果

2.1 總體概況和病人的一般情況2017年7月1日至2017年12月31日醫(yī)院累積使用注射用表柔比星672例次，共計148例，其中女性105例，男性43例，年齡48.9歲，主要使用在乳腺癌、肝癌、胃癌等的化療病人中，其中，右雷佐生僅使用在乳腺癌病人的化療方案中，占全部乳腺癌病人的比例為72.22%，其他使用表柔比星進行化療的腫瘤病人未發(fā)現(xiàn)使用到右雷佐生。見表1。

表1 右雷佐生在表柔比星化療方案中的使用情況

2.2 右雷佐生在乳腺癌病人的臨床使用情況

2.2.1使用右雷佐生時表柔比星的累積劑量情況在表柔比星化療方案中，使用到右雷佐生的病人有56例，化療周期共計使用了234次，其中首次化療就開始使用右雷佐生的有28例，共計使用158次，占比為67.52%，首次化療未使用但累積劑量少于600 mg/m2時開始使用右雷佐生的有22例，共計使用69次，占比為29.49%，累積劑量達到600 mg/m2才開始使用右雷佐生的有6例，共計使用7次，占比為2.99%。

2.2.2配制后右雷佐生的濃度分布情況 化療過程中，護士嚴格執(zhí)行規(guī)范化的操作流程，在化療前用乳酸鈉專用溶劑稀釋到10 mg/mL，然后按醫(yī)囑要求使用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖進一步稀釋，說明書和指南均規(guī)定右雷佐生最終稀釋濃度應在1.3～5.0 mg/mL之間，在統(tǒng)計的234例病例中，稀釋濃度低于1.3 mg/mL的有15例，占比6.41%，在1.3～5.0 mg/mL之間的有206例，占比88.03%，高于5.0 mg/mL的有13例，占比5.56%。

2.2.3右雷佐生與表柔比星劑量比分布情況 按指南推薦，右雷佐生與表柔比星的劑量比應為10∶1，在234例病例中，兩者之間的劑量比低于8∶1的有14例，占比5.98%，劑量比在8∶1～10∶1之間的有69例，占比29.49%，劑量比能達到10∶1僅有46例，占比19.66%，劑量比在10∶1～12∶1之間的有74例，占比31.62%，劑量比高于12∶1的有31例，占比13.25%。

3 討論

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，除了因為病人本身的個體差異和藥物因素以外，也與臨床缺乏足夠的重視有關，從上表中的統(tǒng)計結(jié)果來看，在表柔比星的化療方案中能按照說明書和指南規(guī)范正確使用右雷佐生的病例數(shù)并不多，下面我們來具體分析下右雷佐生的使用情況。

3.1 右雷佐生的使用人群通過調(diào)查我院右雷佐生在表柔比星中使用的人群分布，發(fā)現(xiàn)右雷佐生作為預防用藥僅使用于乳腺癌病人中，對于乳腺癌之外的其他腫瘤病人，在使用蒽環(huán)類藥物化療時，并未使用右雷佐生降低心臟毒性。按照指南規(guī)定，對于蒽環(huán)類藥物，在治療前充分評估病人的治療獲益和潛在風險后，應盡早地使用右雷佐生，降低病人的心臟毒性特別是心衰的風險。而目前越來越多的研究證實，蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害第一次使用就有可能開始出現(xiàn)了［8-9］，呈進行性加重且不可逆轉(zhuǎn)。最近有關于右雷佐生在表柔比星首次給藥之前就給藥的幾個大的隨機對照試驗的Meta分析表明總CHF率降低達到76%［10］。這也證實了及早應用右雷佐生可以改善使用蒽環(huán)類藥物治療時對心臟的損害作用。同時有臨床研究證實右雷佐生對表柔比星已經(jīng)造成的心肌損傷也有一定的修復作用［11-12］。而在表柔比星的化療方案中，首次化療即開始使用右雷佐生的比例達到了67.52%。也就是說，多數(shù)臨床醫(yī)生在乳腺癌中使用表柔比星時，已經(jīng)考慮到了它的心臟毒性，并提前準備了預防的措施，而不是一直等到表柔比星使用達到規(guī)定的累積劑量時才開始使用右雷佐生，這也能有效降低病人產(chǎn)生的不良反應的概率，避免給病人帶來沉重的疾病負擔和經(jīng)濟負擔。事實上近年來，一系列新的研究也表明即使是低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性［13］。

3.2 右雷佐生的配制濃度在右雷佐生的配制過程中，88.03%的病人的藥物配制溶度是在規(guī)定的范圍內(nèi)，而仍有11.97%的病人的藥物配置濃度不在規(guī)定的1.3～5.0 mg/mL之間，雖然目前臨床沒有關于不同右雷佐生配制濃度是否能增加病人新的毒性或增加蒽環(huán)類藥物的毒性程度的研究，但過高或過低的配制濃度終究影響其治療效果，同時濃度過低也無法達到藥液在30 min內(nèi)滴完的規(guī)定。

3.3 右雷佐生與表柔比星的劑量比而在右雷佐生與表柔比星劑量比分布表來看，真正能按照指南要求達到劑量比的比例僅僅為19.96%，說明在開處方時醫(yī)生很少能注意右雷佐生與表柔比星使用的換算比例，在使用表柔比星進行化療時，醫(yī)生能考慮到病人因為體重不同、腫瘤部位不同等個體差異，給予不同的給藥劑量，但使用到右雷佐生時，劑量可能是經(jīng)驗性的固定劑量，沒有考慮到因為表柔比星劑量的不同，調(diào)整右雷佐生的劑量。這對于未達到劑量比的病人來說，就存在著達不到防治效果的可能。

綜上所述，右雷佐生在臨床的使用過程中還存在著一定的不合理現(xiàn)象。建議醫(yī)生在使用右雷佐生時能參考說明書和指南的規(guī)定，提高合理應用右雷佐生的整體水平。而作為藥師，顯然我們的審方工作做的不夠細致。這其中可能有很多的原因，包括缺乏專職的審方藥師、平時藥師工作量大、部分藥師專業(yè)知識缺乏，在審核處方時未做到及時的干預等等。對于這種客觀的事實，醫(yī)院的領導也很重視，著手引進了處方前置審核程序，這對于醫(yī)生的不合理醫(yī)囑能做到智能干預，但目前干預程序的規(guī)則是按照藥品說明書進行設計的，對于最新的指南和規(guī)范里超說明書用藥的情況，程序可能會拒絕，這時就需要藥師及時進行人工的審方，這也對我們的藥師提出了更高的要求，要求我們在熟悉說明書的同時，能較好的掌握最新的指南、規(guī)范。而近期從國家衛(wèi)生健康委員會出臺的《醫(yī)療機構處方審核規(guī)范》已經(jīng)明確指出，藥師是處方審核工作的第一責任人，界定了藥師在處方審核工作中的責任。后期希望通過我們醫(yī)護人員共同的努力，提高藥品的合理使用率，改善病人的生活質(zhì)量。