真實世界研究中藥治療原發性高血壓對心腦血管事件的影響

潘玉穎 王慧霞 崔偉鋒 范軍銘

(1河南省中醫藥研究院臨床療效評價中心，河南 鄭州 450004；2河南醫學高等專科學校醫學系預防醫學教研室)

高血壓與心血管病發病和死亡的風險之間存在密切的因果關系〔1〕，預計到2025年，高血壓成年病例會增加約 60%，總計可達15.6億〔2〕，高血壓已成為全球公共健康的重要挑戰，高血壓的防治工作應置于首位。中醫藥通過辨證論治、個體化治療在改善高血壓癥狀和防治靶器官損害方面獲得較好效果。降壓寶系列制劑為河南省中醫藥研究院院內制劑，以往研究表明降壓寶系列方藥治療原發性高血壓效果顯著〔3～5〕。本研究將真實世界的臨床病案數據進行統計分析，為中醫藥可降低心血管風險提供循證醫學依據。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇在河南省高血壓中西醫結合診療中心就診的高血壓患者，符合①初診時屬于原發性高血壓1、2、3級者，病程在5年以上；②2000～2010 年初診至少服用過1次降壓寶系列中藥；③年齡40～75歲。排除初診時已發生過嚴重心腦血管事件者(腦出血、腦梗死、心肌梗死、不穩定型心絞痛)、初診時伴惡性腫瘤、嚴重肝腎疾病者和無法配合或不愿意接受調查者。

1.2研究方法 采用回顧性隊列研究設計，系統抽樣結合分層抽樣的方法隨機抽取病例，每年 500 份，10 年共5 000份。該研究以查閱病案結合電話調查和現場調查采集相關信息，采用調查員一對一問卷方式，調查內容:個人情況、疾病情況、用藥情況、血壓控制情況、服降壓寶系列藥物的程度和時間、服用其他藥物情況及心腦血管事件發生情況和時間等。

1.3分組原則及依據 利用部分患者脫離中醫治療自然形成的隊列差，根據服用中藥暴露程度高低的不同比例劃分暴露，選擇上下10%，20%，30%，40%，50%將患者分為強暴露組和弱暴露組，分析確定最敏感比例作為暴露的劃分方法。

1.4統計學分析 采用 EpiData3.1 軟件進行數據雙錄入，采用 SAS9.1 軟件進行統計學分析。定性資料描述采用率或者構成比，對暴露的效應經行統計分析，運用 Logistic 回歸對處理效應進行統計推斷計算檢驗效能;以是否發生心腦血管事件(否=0，是=1)為因變量，同時以基線調查距離發病所經歷的時間為因變量，以強弱暴露為自變量，應用 Cox 比例風險模型和傾向評分法進行分析。以上均為雙側檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.1高血壓人群心腦血管事件發生情況 根據本研究設計回顧5 000例病例，實際獲得電話調查4 785例，依據診斷標準和納入標準要求，剔除初診有主要終點8例，最終統計數據4 777例。各年度的主要終點事件(心腦血管死亡、心肌梗死、腦梗死、腦出血)發病情況見表1。

表1 各年份主要心腦血管事件發生情況〔n(%)〕

2.2累計服藥年度情況 累計服用降壓寶系列方藥情況按1～7年分布，可以看出累計服藥各年份人群分布不均，服藥1年的人數最多，其次是服藥2年和服藥7年，服藥人數未按照年度時間依次遞減，見表2。

表2 累計服用降壓寶系列中藥年度情況〔n(%)〕

2.3根據服藥累積時間不同節點劃分暴露分析 分別設最低暴露組和最高暴露組比例分別10%，20%，30%，40%，50%，以電話調查病例為例，對主要心血管事件(心腦血管死亡、心肌梗死、腦梗死、腦出血)用Logistic直接進行統計推斷計算檢驗效能。結果顯示：根據服用中藥暴露程度的上20%和下20%劃分暴露時估計處理效應的敏感度最高。提示：根據服用中藥暴露程度的上20%和下20%劃分暴露為最優比例。見表3。

表3 服藥暴露高低不同比例劃分暴露敏感度比較〔n(%)〕

2.4療效評價分析 臨床研究可根據病例資料隨訪時間和暴露與處理效應關系的實際情況選擇多個節點分析和比例劃分暴露，最終分析確定暴露劃分方法。本研究以服用中藥暴露程度高低的上20%和下20%劃分暴露為最優比例，對服藥時間與主要終點事件(心血管死亡、心肌梗死、腦梗死、腦出血)影響情況進行分析，考慮觀察時間分別采用未調整Cox、傾向評分各種方法分析。結果顯示：弱暴露組易發生主要結局事件危害比(HR)=1.42，需治療人數(NNT)=14.91，有顯著的統計學差異(P=0.00<0.05)。傾向評分各種方法與Cox直接分析結果一致，主要終點各事件HR>1，見表4，提示服用中藥可以降低高血壓患者發生主要終點事件的風險,每治療18例可使1例獲益。

表4 中藥對高血壓患者主要終點事件影響〔n(%)〕

3 討 論

所謂真實世界研究(RWS/RWR)〔6,7〕是指必須圍繞相關科學問題，基于來自真實醫療環境，反映實際診療過程和真實條件下的患者狀況的數據進行整合研究。中醫辨證論治所強調的個體差異性和不可重復性限制了中醫藥干預在隨機對照試驗(RCT)中的數據獲得，一些RCT得出的結論尚缺乏實際應用價值〔8〕。而RWS 則以患者為中心，以患者的實際情況和意愿為基礎，非隨機地選擇治療措施，開展長期評價，評價指標上重視具有重要臨床意義的終點指標及與患者生活狀態密切相關的指標如發病率、死亡率、傷殘程度、生活質量，正與中醫的“辨證論治”、“整體觀念”相契合。RWS 是現代中醫藥臨床研究的熱點和前沿，能夠體現中醫診療特色，又能保證中醫藥科研的科學性，但目前國內類似研究較少。

本研究在真實世界條件下，回顧性研究河南省高血壓中西醫結合診療中心10年間服用降壓寶系列方藥人群心腦血管事件發生情況，采用CPOE模式〔9〕按照患者接受中醫治療的暴露程度不同進行隊列劃分，對臨床病案數據進行評價，取得了中醫藥有降低心血管風險的作用循證依據，采用 Cox 回歸方法分析和傾向評分多種方法解決了非隨機研究的混雜因素處理的關鍵技術，增加了真實世界研究中中醫藥防治高血壓保護靶器官的臨床研究證據論證強度。中藥治療高血壓不僅可以降低血壓、緩解癥狀，還具有調節血脂，保護心、腦、腎等重要器官的作用。但是高血壓患者一般首選西藥治療，以中藥為輔助，很難在隨機對照條件下評價中藥對高血壓患者的療效。中藥降壓寶系河南省中醫藥研究院院內制劑，在臨床運用 20 余年效果確切〔10,11〕，采用的隊列研究在循證醫學證據等級評價體系中研究結果僅次于RCT〔12〕也是RWS中常用的方法。

綜上，降壓寶系列方藥治療原發性高血壓預防心腦血管風險方面有明顯的優勢，采用中醫辨證論治高血壓對其預后作用是積極肯定的。