輕型缺血性腦卒中患者數字減影腦血管造影術后注意網絡功能的變化

王濤 張梅 余傳慶 宮琨 武慶彬 汪凱

(1安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科，安徽 合肥 230022；2淮南市第一人民醫院神經內科)

中國國家腦卒中登記(CNSR)Ⅱ數據顯示，缺血性腦卒中比例為85%，其中輕型腦卒中比例占缺血性腦卒中的46.4%，中國每年約有900萬人發生輕型腦卒中〔1〕。輕型腦卒中所致認知障礙癥狀隱匿，不易察覺，可能僅僅表現為患者主觀感覺，部分表現為精細工作能力受損，導致患者生活質量下降。楊潔等〔2〕在一項基于短暫性腦缺血發作(TIA)/輕型腦卒中患者的隨訪研究中發現11.5%的患者在隨訪期出現了認知功能顯著下降。因此提示輕型腦卒中的認知障礙應該受到臨床醫師及患者的廣泛重視。

數字減影腦血管造影術(DSA)是神經科用于腦血管病變情況檢查的金標準，可以明確腦動脈硬化血管狹窄程度、范圍、側支循環代償情況，為下一步血管內溶栓及介入治療等治療方案的制定提供相應依據。DSA通過注入股動脈含碘造影劑有效顯示顱內(外)動脈、靜脈和毛細血管的形態、分布和位置，并借此觀察全腦血管的走行、有無移位、閉塞或形態異常等。盡管DSA目前已經在各級醫院廣泛開展，但作為創傷性檢查其相關并發癥依然是目前關注的問題。隨著近些年不斷涌現的新型介入器械及操作方法的改進，常見并發癥的發生率大大降低，但因為操作者經驗及操作時間等因素，術后患者的并發癥依舊不能忽視。

注意功能是大腦認知功能中的重要組成部分，Posner等〔3〕提出的注意網絡功能理論模型認為注意作為一個特定的系統，可以劃分為三種獨立的成分，包括警覺(保持較高警覺性的精神狀態，便于接受即將到來的外部刺激信息)、定向(利用有限的注意資源，從外部傳入的多種感知覺信息中優先選擇需要加工處理信息的過程)和執行控制(有效解決外部傳入信息間的沖突)。而注意網絡測試(ANT)計算機范式可以有效完成對警覺、定向和執行控制三個注意成分的定量化評估〔4〕，且該范式已經被成功用于帕金森病、腦損傷及精神分裂癥等多種神經精神疾病，發現了不同疾病存在不同注意網絡成分受損〔5～7〕。因此，因此本研究將采用ANT的計算機范式去定量評估輕型缺血性腦卒中患者的注意網絡效率，并探索DSA對患者注意網絡功能的影響。

1 資料和方法

1.1研究對象 2017年4～12月就診于淮南市第一人民醫院神經內科的住院患者，均接受1.5T或3.0T頭顱磁共振成像(MRI)檢查，入選標準：①年齡≥18歲；②首次發病的輕型缺血性腦卒中；③腦卒中癥狀出現時間距入院日期在7 d內。腦卒中符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中關于急性腦梗死的診斷標準〔8〕。輕型腦卒中定義為入院后首次美國國立衛生院腦卒中評分(NIHSS)≤3分〔9〕。研究對象教育程度為小學及以上學歷，其中小學學歷簡易精神狀態量表(MMSE)得分>21分，中學及以上學歷MMSE得分>24分〔10〕。排除標準：①包括頭顱電子計算機斷層掃描(CT)和MRI檢查提示腦出血、蛛網膜下腔出血、顱內動脈瘤及腦動靜脈畸形等；②由于肢體運動障礙導致不能配合神經心理學評估；③伴阿爾茨海默病、精神疾病和物質濫用成癮等嚴重影響認知功能的神經精神疾病；④伴重要器官功能不全或衰竭等軀體疾病。本研究嚴格按照赫爾辛基宣言執行，并且得到安徽醫科大學的醫學倫理委員會批準。所有被試在接受認知評估前完成相應知情同意書簽署。

1.2DSA 對入選的輕型缺血性腦卒中DSA組患者行全腦DSA檢查：①數字減影血管造影系統為SIEMENS AX AXIOM Artis FA，穿刺方法用改良Seldinger法，首選右側股動脈穿刺，穿刺成功后置入5F動脈鞘，靜脈給予1 000～2 000 U肝素行全身肝素化，然后在超滑導絲的引導下置入5F豬尾巴造影管，行主動脈弓造影，投射造影范圍至少包括主動脈弓上各動脈至頸內動脈起始部分叉部位，便于后續操作選擇導管及避免后續操作風險。②主動脈弓造影結束后，將超滑導絲再次送入豬尾巴導管后依次退出，一般情況下利用超滑導絲送入5F椎動脈造影管，直至主動脈弓上各血管開口位置，分別對雙側頸總動脈(同時顯示頸內動脈等動脈)和雙側鎖骨下動脈(多行非超選雙側椎動脈顯影)等血管進行造影，常規進行正位、側位觀察(必要時超選頸內動脈、椎動脈等，并行多角度或3D旋轉造影)，造影結束去除椎動脈造影管。③整個操作過程保持造影管后接以下系統，Y閥后接2個高壓三通，1個高壓三通接高壓注射器，1個高壓三通接加壓肝素生理鹽水(一般為500 ml生理鹽水加2 000 U肝素)持續滴注。④參數設置：造影劑選用江蘇恒瑞生產的碘佛醇或碘克沙醇，行主動脈弓造影時，造影劑注射壓力為400～600 PSI，總量為25 ml，團注速率為15 ml/s；行頸總動脈和非超選椎動脈造影時，造影劑注射壓力為200 PSI，總量為8 ml，團注速率為6 ml/s；行超選椎動脈造影時，造影劑注射壓力為200 PSI，體積為6 ml，團注速率為4 ml/s。⑤所有操作結束后，回病房床旁去除動脈鞘，壓迫15 min后行繃帶固定紗布加壓包扎24 h，右下肢用約束帶固定，觀察右側足背動脈搏動、穿刺處有無皮下瘀血血腫等，并行心電監護24 h。⑥由至少3名醫師同時采用雙盲法閱片，血管狹窄的判定標準：按照NASCET法確定血管的狹窄程度，狹窄率=(狹窄遠端直徑-最小殘余直徑)/狹窄遠端直徑，若狹窄率≤29%為輕度狹窄，30%～69%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄。

1.3臨床資料收集 采用結構化登記表通過病例系統及詢問患者本人及家屬，獲取并記錄研究對象的一般人口學特征和既往病史(高血壓、高脂血癥、糖尿病、心臟病等)等資料。高血壓包括以下情況：2次在非同日靜息狀態下收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg，或醫院明確診斷為原發性高血壓，或患者正在服用降壓藥；糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或醫院明確診斷為糖尿病或患者正在服用降糖藥；高脂血癥參照中華醫學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的定義〔11〕：空腹三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L和(或)空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<0.9 mmol/L(男)和(或)<1.0 mmol/L(女)。

1.4神經心理學測試 應用簡易精神狀態量表(MMSE)中文版評估被試的一般認知功能。該量表由30項問題組成，滿分30分，包括了定向力、識記、注意與計算、語言能力及記憶力〔12〕。漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)分別被用來評估被試最近1個月內的焦慮和抑郁情緒。HAMA和HAMD分值超過7分為存在焦慮和抑郁情緒〔13,14〕。

1.5ANT 采用ANT計算機范式評估患者的注意網絡功能。被試取合適坐位，眼睛距離電腦屏幕一定的距離，保證能看到屏幕中間的“+”注視點。手指放在電腦鍵盤或按鍵器的“←”或“→”鍵。首先，電腦屏幕中央出現“+”注視點，呈現時間為400～1 600 ms；然后線索提示信號“* ”出現，呈現時間為100 ms；接著，屏幕中央的注視點“+”再次出現并呈現400 ms；隨之刺激信號(帶有箭頭的5個水平排列線段)出現，患者需看清楚中間靶刺激箭頭的指向并按下反應鍵做出回答。這階段刺激呈現時間最長為2 700 ms，如果被試的反應時間短于2 700 ms，信號刺激則在被試按鍵后消失。靶刺激箭頭包括3種類型，分為單個箭頭、包括靶刺激箭頭在內的5個箭頭方向一致、靶刺激箭頭方向與其他箭頭方向不一致。根據靶刺激出現位置與線索提示信號出現的位置，線索條件可以分為四種類型:無線索、中心線索、雙重線索和空間線索。無線索提示只有中央的固定注視點呈現100 ms，無相關提示信號；中心線索意味著線索提示信號出現在中心注視點上；雙線索指的是在中心注視點上方和下方同時呈現的線索提示信號。空間線索提示下，線索出現在注釋點的上方或下方，靶刺激隨之在線索出現的位置。

ANT范式共有336個試驗，包括24個練習階段和312個正式試驗階段，正式試驗開始后分3個階段進行，總試驗時間為30 min。練習階段計算機根據被試的反應按鍵做出正確與否的提示，保證被試明確實驗任務，而正式階段開始后將不再提示。

1.6ANT網絡效率指標 ANT范式根據被試按鍵反應時(RT)分別計算出警覺網絡、定向網絡、執行控制網絡3個注意網絡的效率。警覺網絡效率得分=無線索下RT-雙重線索下RT，差值越大說明警覺網絡效率越高；定向網絡效率得分=中心線索下RT-空間線索下RT，差值越大代表定向網絡效率越好；執行控制網絡效率得分=箭頭不一致條件下RT-箭頭一致條件下RT，差值越小說明執行控制網絡功能越好。

1.7統計學分析 組間比較計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；連續型變量使用獨立樣本t檢驗或兩樣本的Wilcoxon檢驗。采用單因素協方差分析比較兩組術后注意網絡效率得分的差異性。以術后注意網絡效率值作為應變量，將術前對應的注意網絡效率值作為協變量，比較DSA對注意網絡效率的影響。采用η2估計方差分析中不同組別對于ANT指標作用的效應量大小。同時采用相關分析進一步分析患者術后情緒變化值與注意網絡效率變化值間的關聯。所有統計分析采用SPSS17.0和R軟件(http://www.R-project.org)。

2 結 果

2.1兩組一般資料 共納入20例行DSA手術者(DSA組)和15例未行DSA手術者(非DSA組)。兩組年齡、性別比、受教育年限、既往病史、顱內外大血管閉塞、HAMA、HAMD及MMSE得分差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組人口學基本信息和神經心理學測試結果

2.2ANT網絡效率結果 術前，兩組警覺、定向和執行控制網絡及總體反應時均無統計學差異(P均>0.05)。見表2。

DSA對術后注意網絡效率的影響結果見表3。與術前比較，DSA組的警覺網絡效率在術后顯著降低(t=3.946,P=0.001)，而非DSA組的警覺網絡效率則顯著增加(t=-2.338,P=0.035)；在調整手術前警覺網絡效率后，兩組術后的警覺網絡效率值存在顯著差異(F=23.43,P<0.001;η2=0.423)。在定向網絡方面，兩組反應時在術前和術后時間點間的差異均無統計學差異(t=1.274,P=0.218;t=0.917,P=0.375)；在執行控制網絡方面，兩組術后的平均反應時與術前的差異同樣不顯著(t=1.718,P=0.102;t=1.731,P=0.105)。在總體反應時方面，DSA組平均反應時在術后比術前顯著增加(t=-4.396,P<0.001)；而非DSA組平均總體反應時無明顯改變(t=1.550,P=0.143)；在調整手術前總體反應時后，兩組術后的總體平均反應時存在明顯差異(F=13.23,P=0.001;η2=0.292)。在正確率方面，DSA手術組和非DSA組的反應正確率在術后比術前均顯著升高(t=-2.214,P=0.039；t=-2.168,P=0.048)；在調整手術前總體反應時后，兩組術后的總體平均反應時存在明顯差異(F=0.15,P=0.702;η2=0.005)。

表2 兩組手術前、后警覺、定向和執行控制三個網絡效率值比較

表3 DSA對注意網絡效率影響的協方差分析

2.2相關分析 DSA組警覺網絡效率改變值與HAMA得分的變化值(術后-術前)呈顯著正相關(r=0.861,P<0.001)。而在非DSA組該相關性無統計學意義(r=0.119,P=0.673)。另外，兩組警覺網絡效率變化值與HAMD得分的變化值均無顯著相關性(r=0.293,P=0.210;r=0.069,P=0.808)。見圖1。

圖1 DSA組和非DSA組注意網絡效率變化值與情緒變化值的相關分析

3 討 論

本研究提示DSA組患者在接受DSA手術后注意網絡功能出現障礙，主要以警覺網絡的效率下降為主，而在定向和執行控制網絡功能方面得以保留。這意味著輕型缺血性腦卒中患者在接受DSA手術后及時注意到外部刺激信息的反應能力下降。DSA在缺血性腦卒中患者的應用越來越廣，多數情況下DSA被僅僅認為是一種檢查手段，從而未能具體關注操作本身對于患者預后的影響。另外，針對病情較重的致殘性缺血性腦卒中患者，其認知癥狀可能被運動障礙所遮蓋，而不同于癥狀性大動脈硬化性腦卒中，輕型腦卒中患者認知癥狀相對較輕，因此DSA操作對于其可能會產生一定的影響。ANT范式作為基于計算機設計的認知評估工具，通過毫秒級別的反應時測量反映細微精確的認知障礙特征。

目前關于DSA對注意功能的影響相關研究證據較少，尚缺乏具體的理論闡明本研究發現DSA對警覺網絡效率的影響機制。注意網絡系統理論認為注意網絡系統可分為警覺、定向與執行控制三個成分，這三個子網絡存在各自特定的解剖功能和神經生化機制〔15〕。既往腦功能成像研究表明，警覺網絡相關腦區結構包括了丘腦、右半球的額葉、頂葉皮層等。同時，去甲腎上腺素遞質系統在警覺網絡功能中起到了重要作用。由此，可能猜測DSA可能會對研究對象相關腦區的功能產生一定的影響，具體可能與：①手術本身操作創傷應激導致的NA系統功能改變。既往研究證實DSA術后患者因為拔鞘后臥床制動、二便習慣改變及對造影期望過高而造成不同程度的情緒和心理變化。本研究提示DSA術后患者焦慮情緒變化可能在一定程度上導致警覺網絡功能的改變；但值得注意的是，本研究對象的HAMA評分相對降低，出現焦慮的比例較少。②DSA手術操作可能會對腦血流產生一定的影響，從而可能導致功能代謝的部分改變。國內一項針對不同腦血管造影時機下患者術后預后研究發現，在超時間窗24～72 h內血管造影可能會導致患者術后神經功能缺損評分增加，推測可能與該時間段梗死灶擴大、病灶周圍水腫加重及造影劑對水腫帶腦組織的影響，造成水腫高峰期延長，缺血半暗帶內發生神經元凋亡有關〔16〕。

本研究存在幾點缺點。首先，本研究不是隨機對照試驗，對于實驗結果的解讀應謹慎，盡管本研究中兩組患者既往危險因素和基礎認知能力均無顯著差異，但仍然不能排除其他未測量因素的影響；其次，本研究并未就具體腦卒中病灶特點作進一步分析，病灶位置、大小等特征可能會對本研究的結論有影響，但本研究對象為輕型腦卒中患者且也采用NIHSS評分評估腦卒中的病情程度，從一定程度上可以減少病灶特征的影響；另外，本研究重點關注了DSA對于輕型腦卒中注意網絡功能的影響，結論不能有效推廣于其他類型的腦卒中患者。

本研究通過對腦卒中患者進行警覺、定向及執行控制網絡功能的定量評估發現DSA對于患者的注意網絡功能存在一定程度的影響，因此提示需要臨床密切關注DSA手術后患者的認知功能發展變化。未來結合功能神經影像學的研究可以探索DSA術后患者注意功能受損的腦區有無功能和結構變化。同時本研究為臨床缺血性腦卒中患者的認知評估提供了一個高效精確的測量工具。