阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板聚集聯合丁苯酞治療高齡急性大腦中動脈缺血性腦卒中的療效

呼格吉樂 叢殿寶 張建輝 石蕊 于靳洋 李良媚 袁悅 杜艷秋

(通遼市醫院，內蒙古 通遼 028000)

缺血性腦卒中是指腦供血動脈狹窄、腦供血不足所致的腦組織壞死，其中大腦中動脈閉塞引發的卒中是臨床常見類型，靜脈溶栓再通率僅32.1%，是造成老年人殘疾、死亡的主要原因之一〔1〕。藥物抗血小板聚集是目前臨床上治療缺血性腦卒中的常用方式，其中阿司匹林與氯吡格雷均為腦卒中治療的常用藥物，經循證醫學證實療效確切，靜脈給藥能夠迅速恢復腦血流灌注，有效緩解缺血半暗帶組織的缺氧癥狀，最大程度改善死亡率及致殘率。且有研究顯示，兩種藥物聯合應用可進一步改善患者病情，發揮更理想的抗血小板聚集作用〔2〕。丁苯酞氯化鈉注射液是我國原創的抗腦缺血新化學實體藥物，當前被廣泛用于缺血性腦卒中治療中，本研究探討丁苯酞與阿司匹林、氯吡格雷聯合用藥對高齡急性大腦中動脈缺血性腦卒中的療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 樣本時間：2016年9月至2017年12月；樣本對象：通遼市醫院收治的71例高齡急性大腦中動脈缺血性腦卒中患者。經檢查均符合以下納入標準：①經頭顱CT檢查符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014診斷標準〔3〕；②存在大腦中動脈中重度狹窄，且存在Willis環結構變異；③臨床資料完整；④本研究知情同意且簽訂協議書。排除標準：①其他腦部動靜脈血管閉塞者；②合并嚴重肝腎功能不全、心臟系統疾病者；③存在藥物禁忌證者；④中途退出研究者。將符合上述標準的71例患者根據抽簽法隨機分為兩組。對照組35例，男22例，女13例，年齡63～81〔平均(72.5±2.4)〕歲；腦卒中組別：左側15例，右側13例，雙側7例。觀察組36例，男23例，女13例，年齡64～82〔平均(72.8±2.7)〕歲；腦卒中組別：左側16例，右側14例，雙側6例。兩組基線資料均保持同質性(P>0.05)。

1.2方法 兩組就診后給予常規治療，包括：抗血小板聚集治療，適當降壓治療；活血化瘀，清除氧自由基，營養支持；維持水電解質平衡等。對照組采用阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板聚集治療，第1天：予以患者拜阿司匹林腸溶片100 mg、氯吡格雷片(波立維，由賽諾菲制藥有限公司生產)300 mg及60 mg阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407)強化治療；第2～3天:氯吡格雷片75 mg/d，拜阿司匹林及阿托伐他汀鈣片方案不變；第4天：阿托伐他汀鈣片劑量改為20 mg/d，口服用藥。3種藥物聯用21 d后停用氯吡格雷片，阿司匹林阿托伐他汀鈣片長期口服，治療期間調控血壓、維持血糖在正常范圍，連續用藥12 w。觀察組在此基礎上給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041)治療，靜脈滴注，2次/d，25 mg/次，滴注時間>50 min，持續用藥12 w。

1.3觀察指標 ①治療前后采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔4〕、中國神經功能缺損評定量表(CSS)〔5〕評價兩組患者神經功能情況。NIHSS包括意識水平、凝視、視野等11項條目，總分42分，神經功能與得分呈負相關。CSS包括意識、水平凝視功能、面肌、語言、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力8項，總分45分，得分越高提示神經功能缺損越嚴重。②治療前后測量兩組血壓、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，同時采用DWI測量兩組腦梗死體積變化，檢查中截取20個可對比的平面圖像，在Sun工作平臺上用Easy Vision軟件測量，取平均值。③比較兩組治療效果。基本痊愈：治療后患者NIHSS評分減少程度≥91%，病殘程度為0級；顯著進步：治療后患者NIHSS評分減少程度為46%～90%，病殘程度為1～3級；進步：治療后患者NIHSS評分減少程度為18%～45%；無變化：患者NIHSS評分減少程度18%；惡化：患者NIHSS評分增加超過18%〔6〕。④對兩組患者日常生活能力變化情況比較，以Barthel指數評估量表〔7〕進行評估，量表滿分為100分，分值超過60分即生活基本自理，分值越高日常生活能力越好。⑤比較兩組實驗室各指標變化情況，包括白細胞介素(IL)-6、血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、血清丙二醛(MDA)。

1.4統計學方法 采用SPSS21.0軟件行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組神經功能比較 治療前兩組間對比差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩項神經功能量表評分與治療前相比均顯著降低，且觀察組降低更顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后神經功能對比(分，

與本組治療前比較：1)P<0.05,下表同

2.2兩組血壓、血脂、梗死體積比較 兩組治療前血壓、血脂水平及梗死體積對比差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組舒張壓、收縮壓、TG、梗死體積明顯低于對照組(P<0.05)，其他指標差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血壓、血脂、梗死體積對比

2.3兩組臨床療效比較 對照組基本痊愈6例，顯著進步13例，進步6例，無變化10例，總有效率71.4%，觀察組基本痊愈11例，顯著進步16例，進步6例，無變化3例，總有效率為91.7%。觀察組總有效率顯著高于對照組(χ2=4.86,P=0.027)。

2.4兩組日常生活能力比較 治療前兩組日常生活能力差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組生活能力顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.5兩組實驗室指標變化情況比較 治療前兩組各項實驗室指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組各指標均優于對照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組日常生活能力比較分)

表4 兩組實驗室指標比較

3 討 論

缺血性腦卒中為神經內科常見疾病，其主要包括四種類型的腦缺血現象，即可逆性神經功能障礙、短暫性腦缺血發作、進展性腦卒中、完全性腦卒中〔8，9〕；其中短暫性腦缺血發作患者通常無腦梗死存在，而另外三種腦缺血現象則均可見程度不同的腦梗死存在。缺血性腦卒中在臨床上的發生率較高，占全部腦卒中60%～70%〔10〕，患者多為中老年人。近年來，隨著人們生活條件的改善、醫療水平及生活質量等的提升，人們壽命明顯延長，我國老年人口逐漸增多，老齡化進程明顯加快，這也在很大程度上加劇了缺血性腦卒中的發生率〔11〕。該病因具有發生率高、致殘率高、致死率高等特點而成為威脅人們健康的一項重要疾病，醫療技術的發展促使該病的死亡率明顯下降，但其致殘率仍居高不下，對患者生活質量的影響極大〔12〕。因此，及時采取有效措施進行干預，盡可能地改善患者病情，提升其日常生活能力非常必要。

多項研究報道，大腦中動脈缺血性腦卒中急性期缺血半暗帶血液供應主要依賴于自身側支循環的建立，得以重建后能夠提升血管再通率，延緩梗死核心區域體積增大，降低溶栓后出血轉化風險〔13～15〕。一般情況下，顱內動脈側支循環主要通過三級途徑開放，當大腦中動脈閉塞或重度狹窄時，在一級側支循環難以有效發揮代償作用時，二、三級側支循環隨即開放，在保護受損腦組織區域、防止神經細胞凋亡中發揮著重要作用。現階段，臨床關于影響大腦中動脈狹窄的腦卒中側支循環代償因素尚未完全闡明，但有研究發現，血壓升高能夠抑制受損腦部區域軟腦膜側支循環的建立及成熟、重構，這主要因為長期保持高血壓狀態會抑制一氧化氮介導的內皮細胞增殖、氧化應激、炎癥反應，影響側支血管內皮細胞的凋亡進程，另一方面血壓升高會激活腎素血管緊張素系統，促使血管緊張素Ⅱ大量釋放，阻止血管生長〔6〕。此外，血脂異常也與顱內動脈側支循環息息相關，其中TG是影響軟腦膜側支循環建立的獨立危險因素，對于神經功能改善較為不利〔16〕。本研究顯示阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板聚集聯合丁苯酞氯化鈉治療能夠有效控制急性大腦中動脈缺血性腦卒中患者血壓、TG水平，對于大腦受損區域軟腦膜側支循環重建具有促進作用，可進一步降低梗死體積，控制疾病進展。隨著研究的深入，臨床上逐漸認識到血栓形成是導致缺血性腦卒中形成的一項重要作用機制。臨床認為，抗血小板聚集是治療急性缺血性腦卒中的關鍵，阿司匹林作為目前臨床上唯一一種被研究證實的抗血小板聚集效果的藥物，在減少高危人群缺血事件發生中有積極作用。分析其原因，阿司匹林可通過對環氧化酶途徑進行抑制的方式來對血小板聚集情況進行抑制，從而可在一定程度上改善患者病情及癥狀；且該藥物還具有疏通患者心腦循環、改善血管彈性的功效；且具有較高的安全性，對人體胃腸道的損傷較小，故而更易于被患者接受。但由于血小板聚集可通過多種途徑激活，而阿司匹林只能對環氧化酶途徑進行抑制，對于二磷酸腺苷P2Y12受體途徑的作用甚微。而氯吡格雷則可與血小板表面的腺苷二磷酸受體進行永久性結合，從而對腺苷二磷酸受體進行阻斷，實現抑制血小板聚集的效果；將其與阿司匹林聯合應用具有協同功效。丁苯酞氯化鈉注射液屬于人工合成的消旋體的一種，結構和天然左旋芹菜甲素有較高的相似度，在阻斷腦部缺血缺氧導致腦損傷的多個環節中均可發揮積極作用，并有利于縮小腦部缺血區域梗死面積，促使患者腦水腫及腦能量代謝改善，進而可達到阻止受損神經元凋亡、抗腦血栓形成及抗血小板聚集的效果，同時也可起到改善患者神經功能缺損的效果。另外丁苯酞氯化鈉注射液彌補了膠囊制劑“吞咽困難、生物利用度不高”等缺點，給藥后不受溶栓治療窗的影響，可快速挽救梗死區域腦細胞，具有“見效快、療效穩定”等優勢〔17，18〕。本研究顯示與常規阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板聚集治療相比，聯合丁苯酞氯化鈉注射液治療在改善患者神經功能中效果顯著。另外，治療后觀察組與對照組比較，總有效率、日常生活能力均顯著提升；與張潔茵等〔19〕的研究結果相符，提示阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板聚集聯合丁苯酞氯化鈉注射液對于高齡急性大腦中動脈缺血性腦卒中患者臨床療效改善及日常生活能力的提升均有積極價值。此外，本研究結果顯示治療后觀察組患者IL-6、TNF-α、MDA等實驗室指標均優于對照組，與洪康迪〔20〕的研究結果相符；分析其原因，其中IL-6能夠促進血管內皮細胞分泌炎癥介質及黏附因子，而TNF-α則可加快細胞凋亡；因此，臨床上可將其作為判定病患病情程度的重要參考標準；而MDA則可對機體內自由基水平進行反應，體現脂質過氧化程度。本研究結果顯示聯合治療能夠進一步抑制血栓素合成、發揮較好的抗血小板聚集作用。

綜上所述，阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板聚集聯合丁苯酞氯化鈉注射液治療高齡急性大腦中動脈缺血性腦卒中的臨床效果顯著，能夠有效改善軟腦膜側支循環及神經功能。