艾司西酞普蘭和文拉法辛治療老年焦慮癥的療效及安全性

范澤斌 向彥琪,2 陶好娟

(中南大學湘雅二醫院 1精神衛生研究所 國家精神心理疾病臨床研究中心 精神疾病診療技術國家地方聯合工程實驗室 精神病學與精神衛生湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410011；2臨床護理學教研室)

隨著我國老齡化加劇，老年人的心理健康問題日益引起醫務工作者及全社會的普遍關注〔1〕。針對老年人心理健康狀況調查分析的數據顯示，焦慮癥是老年人常見的心理問題之一，使患者遭受嚴重的精神和軀體痛苦，導致其社會功能受損和生活質量下降,成為影響中國老年人健康的公共衛生問題之一〔2〕。老年人本身機體功能衰退，耐受性差，常合并其他軀體疾病，老年焦慮癥患者若得不到及時有效的治療，極易出現自殘、自殺狀況〔3〕，亦可影響其他軀體疾病的治療效果。因此，對老年焦慮癥患者進行及時有效的治療有著重要的臨床意義。目前，老年焦慮癥的治療方式有藥物治療、支持性心理治療和生物反饋治療等〔4〕，傳統用藥如三環類藥物，由于心血管與抗膽堿能等不良反應較多，在臨床應用方面有很大的局限性，不利于老年患者的治療與預后〔5〕。2012年世界生物精神病學會聯合會發布的初級保健應用藥物治療焦慮障礙、強迫癥和創傷后應激障礙指南〔6〕、2014年加拿大臨床實踐指南〔7〕、2018年印度精神病學會臨床實踐指南〔8〕均指示新型抗抑郁藥物選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑艾司西酞普蘭及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛均為治療老年焦慮癥一線治療藥物。已有學者對兩種藥物的藥物動力學、藥理作用、臨床療效和不良反應分別進行了綜述〔9，10〕，但目前尚無對該兩種藥物治療老年焦慮癥的薈萃分析。本研究對艾司西酞普蘭與文拉法辛治療老年焦慮癥的療效及安全性進行薈萃分析，以期為臨床上應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1文獻納入標準及排除標準 納入文獻均為國內關于對比艾司西酞普蘭與文拉法辛治療老年焦慮癥的隨機對照試驗(RCT)。納入研究文獻中的患者均符合《中國精神障礙診斷分類與標準》(第3版)或美國《精神病診斷與統計手冊》(第4版修訂版)或國際疾病分類(ICD-10)中關于焦慮癥的診斷標準，年齡≥60歲。文獻中采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)或焦慮自評量表(SAS)評定療效。排除標準：嚴重軀體疾病患者；聯合使用其他抗抑郁藥；文獻重復發表或使用資料相似的研究；RCT隨訪時間交待不清的文獻；信息、數據不全的研究；綜述、病例報道、病例對照及橫斷面研究等非RCT。

1.2納入文獻的療效及安全性評定標準 基于HAMA評分變化進行療效評定：試驗療程前后HAMA 評分下降達 80%及以上為痊愈；HAMA評分下降60%～79%為顯效；評分下降 30%～59%為有效；評分下降低于 30%為無效。基于SAS進行評定，痊愈：總分<50分，表現為正常或接近正常；顯效：總分50～59分，表現為輕度焦慮；有效：總分60～69分，表現為中度焦慮；無效：總分>70分，表現為重度焦慮。采用副反應量表(TESS)評定不良反應，采用TESS表進行安全性測評：嚴重程度按0～4 級評分:即 0=無該項癥狀；1=偶有該項癥狀;2=輕度，不影響正常功能；3=中度，對正常功能有某種影響或損害；4=重度，對正常功能有明顯損害或殘廢，TESS≥2分的項目視為不良反應。以治療顯效率作為藥物治療療效的評價指標，治療顯效率=(研究所在組治療痊愈人數+研究所在組治療顯效人數)/研究所在組總人數；以藥物不良反應發生率作為藥物安全性的評價指標，藥物不良反應發生率=研究所在組不良反應人數/研究所在組總人數。所有納入研究中患者不良反應均能耐受，無因不良反應退出試驗者。

1.3檢索策略 中南大學圖書館計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻服務系統，時限從建庫至2018年11月，中文檢索詞：“艾司西酞普蘭”和“文拉法辛”，為防止遺漏，同時追溯文獻的參考文獻，對檢索到的文獻的參考文獻及引文進行追溯性檢索進行補充。

1.4納入文獻的選擇 根據納入標準及排除標準選擇文獻，由2名評價員獨立閱讀所獲文獻，意見不統一時討論解決。

1.5納入文獻質量評價 由2名評價員獨立使用考克蘭(Cochrane)評定手冊進行質量評價：(1)序列產生:明確：據入院或就診的先后次序編碼,采用隨機數字表或計算機統計軟件如SAS等產生隨機序列分組;不明確:以入院順序、住院號、出生日期、星期幾等交替分組、未描述隨機方法或全文僅有隨機兩字的文獻。(2)分配隱藏:明確：描述產生分配序列者不參與納入病例且采用不透光信封密封隨機數字表或由計算機或專人產生并保密隨機序列;不明確:未按上述方法隱藏隨機序列、未提及分配隱藏、未使用隱藏隨機序列。(3)盲法：盲法分為單盲、雙盲、三盲。(4)不完全結局資料:明確是否全程隨訪,是否報告失訪人數,是否采用了意向治療分析。(5)選擇性結果報告：明確有無選擇性報告數據陽性結果，必要時對照論文計劃書。(6)其他偏倚來源。以上6個條目，每個條目計1分，共6分；計分為1～2分的試驗為高風險文獻，3～4分為中等風險文獻，5～6分為低風險文獻；2名評價員意見不統一時討論解決。

1.6資料提取 對于符合納入標準的全文文獻，提取信息包括第一作者、發表時間、研究設計類型(RCT)、研究樣本量、隨訪時間、治療顯效率及藥物不良反應發生率。

1.7統計學分析 由2名評價員獨立輸入數據，采用Cochrane協作網Review Manager(RevMan)5.0專用軟件對數據進行統計分析。依據納入文獻報道數據，通過RevMan5.0繪制漏斗圖，分析可能存在的發表偏倚。①異質性檢驗：納入研究間的異質性采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05；用I2評估異質性大小，I2≤50%表明異質性較小，I2>50%表明研究結果間存在高度異質性。②選擇統計模型：若研究間I2≤50%，采用固定效應模型進行合并分析；I2>50%，采用隨機效應模型，并從藥物隨訪時間長短方面進行亞組分析以探討產生異質性及指標顯著性差異的原因。二分類變量采用相對危險度(RR)作為效應量指標，發表偏倚使用漏斗圖檢測分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 檢索出相關文獻510篇，其中中國知網142篇，萬方數據庫150篇，維普數據庫91篇，中國生物醫學文獻服務系統127篇。經過篩選，有31篇文獻〔11～41〕符合納入標準。納入文獻論文統計指標中可以計算藥物顯效率的文獻共29篇〔11～31,33～35,37～41〕，其中匯總應用艾司西酞普蘭治療老年焦慮癥的患者922例，顯效738例；應用文拉法辛治療老年焦慮癥患者920例，顯效673例。納入文獻論文統計指標中可以計算藥物不良反應發生率的文獻共27篇〔12～29,31,32,35～41〕，其中匯總使用艾司西酞普蘭治療老年焦慮癥的患者840例，藥物不良反應人數為163例；應用文拉法辛治療老年焦慮癥患者838例，藥物不良反應人數278例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續表1 納入研究的基本特征

“-”指所屬文獻中未做相關研究；“unclear”指所屬文獻中，作者未在文獻中注明此數據；Qd：每日1次；po：口服

2.2納入研究質量評價 入選的31篇文獻〔11～41〕Cochrane評分為2分的有18篇〔12，15，16，20，21，24～27，30～33，35，37～39，41〕，3分有13篇〔11，13，14，17～19，22，23，28，29，34，36，40〕。

2.3藥物顯效率合并分析 納入文獻中，29篇〔11～31,33～35,37～41〕文獻報道了藥物顯效率指標，I2=0%，表明研究間具有同質性，故應用固定效應模型計算匯總統計量，結果顯示：2種藥物的治療顯效率差異有統計學意義〔χ2=19.82，df=28，P=0.87，Z=3.57，P=0.000 4；95%CI(1.04～1.15)〕，表明應用艾司西酞普蘭與文拉法辛治療老年焦慮癥的療效具有顯著性差異，見圖1。

2.4藥物不良反應發生率合并分析 納入文獻中27篇文獻〔12～29,31,32,35～41〕報道了藥物不良反應發生率，同質性檢驗，I2=0%。表明研究間具有同質性，故應用固定效應模型計算匯總統計量〔Z=6.37，P<0.000 01；95%CI(0.50～0.69)〕，通過薈萃分析發現兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，艾司西酞普蘭組的藥物不良反應發生率顯著低于文拉法辛組，見圖2。兩組不良反應經過相應處理后患者均能耐受，無因不良反應退出試驗者。

2.5藥物顯效率分療程亞組分析 療程2 w末納入文獻1篇〔28〕，兩組藥物顯效率無顯著性差異〔Z=0.31，P=0.75；95%CI(0.80～1.36)〕。療程4 w末納入文獻18篇〔12,16～21,23～26,30,33,34,37～41〕，兩組藥物顯效率存在顯著性差異〔Z=3.39，P=0.000 7，95%CI(1.05～1.19)〕。療程6 w末納入文獻9篇〔13～15,22,27,29,31,35〕，兩組藥物顯效率無顯著性差異〔Z=0.63，P=0.53；95%CI(0.94～1.12)〕。療程8 w末納入文獻1篇〔11〕，兩組藥物顯效率差異有統計學意義〔Z=2.04，P=0.04；95%CI(1.01～1.65)〕，見圖3。

圖1 藥物顯效率對比森林圖

圖2 藥物不良反應發生率森林圖

2.6藥物不良反應發生率分療程亞組分析 療程2 w末納入文獻1篇〔28〕，兩組藥物不良反應發生率無顯著性差異〔Z=0.84，P=0.40)；95%CI(0.10～2.53)〕。療程4 w末納入文獻16篇〔12,16～21,23～26,32,36～41〕，兩組藥物不良反應發生率存在顯著性差異〔Z=5.47，P<0.000 01；95%CI(0.42～0.67)〕。療程6 w末納入文獻9篇〔13～15,22,27,29,31,35〕，兩組藥物不良反應發生率存在顯著性差異〔Z=2.76，P=0.006；95%CI(0.56～0.90)〕，見圖4。

圖3 兩組患者藥物治療顯效率對比森林圖(分療程亞組分析)

圖4 兩組患者藥物不良反應發生率(分療程亞組分析)

2.7偏倚的評價 通過漏斗圖發現本次納入研究資料存在一定的發表偏倚，見圖5、6。

圖5 兩組治療顯效率比較的漏斗圖

圖6 兩組藥物治療不良反應發生率的漏斗圖

3 討 論

本薈萃分析按療程分為2 w末、4 w末、6 w末及8 w末進行亞組分析，因2 w末及8 w末的文獻僅有1篇，考慮結果穩定性欠佳，因此著重比較4 w末及6 w末藥物顯效率及藥物不良反應發生率。結果提示，在第4周末，艾司西酞普蘭顯效率較文拉法辛高。而在第6周末，兩藥顯效率較第4周末均有增高，但兩藥間顯效率無顯著性差異。兩種藥物不良反應主要包括惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、口干、便秘等。在第4、6周末，艾司西酞普蘭較文拉法辛不良反應發生率低。本薈萃分析結果提示，相比于文拉法辛，艾司西酞普蘭對治療老年焦慮癥可能起效更快、安全性更高。

艾司西酞普蘭抑制中樞神經系統神經末梢突觸前膜5-羥色胺的再攝取，作用機制高效，選擇性、劑量依賴性抑制5-羥色胺轉運體，是對5-羥色胺轉運體選擇性最強的抗抑郁藥〔42〕。既往通過放射性配體結合分析顯示〔42〕,艾司西酞普蘭對5-羥色胺轉運體抑制能力是對去甲腎上腺素轉運體抑制能力的2 600倍,是對多巴胺轉運體抑制能力的4 000倍以上。因此,與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑比較,艾司西酞普蘭對5-羥色胺轉運體選擇性更高〔43〕，其對5-羥色胺轉運體相對較高的選擇性可能與其起效較快有關。既往已有大量研究顯示，相比其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑而言，艾司西酞普蘭是一種更為快速作用的抗抑郁藥〔44〕。

文拉法辛為5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，抗焦慮效應較復雜。既往有研究顯示它可激動5-羥色胺1A受體抗焦慮，亦可激動5-羥色胺2A受體致焦慮，故其作用取決于患者對哪種受體更敏感〔46〕。文拉法辛具有相對獨特的作用特點，在其低劑量(≤75 mg/d)時與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣僅作用于5-羥色胺受體;在中至高劑量(≥150 mg/d)時,作用于5-羥色胺與去甲腎上腺素受體;在高至超劑量時,不僅作用于5-羥色胺與去甲腎上腺素受體,甚至還作用于多巴胺受體〔47〕。文拉法辛這種能作用于多種受體的特點可能與其藥物不良反應發生率相對較高相關，既往已有研究顯示文拉法辛主要不良反應為惡心、頭痛、失眠、便秘、出汗和口干等〔48〕，少見的不良反應有血壓升高、癇性發作、低鈉血癥〔49〕等，致老年群體使用該藥耐受力降低。因此，文法拉辛在老年焦慮癥治療中需謹慎選擇。

本薈萃分析研究存在一定的發表偏倚〔50〕，其原因與有統計學意義的研究結果更容易發表，無統計學意義的研究結果不易發表或被退稿有關，薈萃分析本身尚存在抽樣偏倚、選擇偏倚和研究內偏倚等不足之處〔51〕。