鼻噴殼聚糖膠體對變應性鼻炎癥狀及生活質量的影響

朱學偉 孫宇新

(吉林大學中日聯誼醫院耳鼻咽喉科，吉林 長春 130000)

隨著工業化的進程和環境污染的加劇，變應性鼻炎(AR)的發病率也隨之提高，這種情況在我國尤為明顯，目前，AR影響著全球10%～40%的人口,其中超過15%的AR患者合并有哮喘的發作〔1〕。雖然AR不是致命性疾病,但是卻嚴重影響患者的生活質量，也在全世界范圍內增加了相關的醫療負擔。AR治療體系主要由四方面組成：①避免接觸變應原，②局部及全身藥物治療，③變應原免疫治療，④醫患宣傳教育。避免接觸變應原是最為首要的方面，在此基礎上進行鼻用及口服抗組胺藥和鼻用皮質類固醇治療是緩解癥狀的有效手段。對于秋季花粉過敏的中老年病人，鼻噴激素雖然被證實是安全的，但該群體還是有很多顧慮，依從性還是不高。鼻阻隔劑在避免鼻黏膜組織接觸顆粒物及變應原的作用一直是研究的重要方向〔2〕。殼聚糖也稱脫乙酰甲殼素，十九世紀殼聚糖在法國被最初發現，可以由廣泛存在于自然界的己丁質經過脫乙酰制備而成，化學成分為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。近年來，這種天然高分子的相容性安全性、微生物降解性被廣泛研究及高度認可。此外，殼聚糖被作為增稠劑、被膜劑列入國家食品添加劑使用標準GB-2760。殼聚糖及其衍生物由于其有利于傷口愈合的性質而引起了極大的關注。目前研究進展顯示，殼聚糖膠體具有滅菌、促進傷口愈合、吸收傷口滲出物等作用，在婦產科治療宮頸糜爛等疾病的治療中廣泛應用，并取得良好臨床效果〔3〕。尤其是三甲基殼聚糖(TMC)及羧甲基殼聚糖(CMC)等用于加速傷口愈合方面效果顯著，其在傷口愈合中的體外，體內和臨床應用都有相關報道〔4〕。本研究擬通過制備的鼻用殼聚糖膠體來阻隔過敏原在鼻黏膜的沉積，進而治療AR進行臨床觀察，探討一種安全有效的鼻阻隔劑的臨床效果。

1 資料和方法

1.1研究對象 2018年7月至2019年3月就診于吉林大學中日聯誼醫院耳鼻咽喉頭頸外科門診明確診AR的患者，診斷標準依據中華醫學會2009年中國AR診療指南。入試者嚴格除外非AR，慢性鼻-鼻竇炎伴或不伴鼻息肉患者，病程均超過1年。所有受試者共60例。其中,男 28例,女 32 例;年齡 35～65歲，其中>50歲的中老年病例為48例。按疾病分度：輕度AR 28例、中-重度AR 32例，合并哮喘者6例。按發病情況特點，季節性鼻炎26例(過敏原分別為艾蒿17例，豚草6例，艾蒿合并豚草3例)和常年性AR 34例(過敏原分別為粉塵螨15例和屋塵螨12例，粉塵螨合并屋塵螨7例)。隨機分為鼻噴殼聚糖膠體治療組30例，鼻噴鹽水對照組30例。鼻噴殼聚糖膠體治療組，男15例，女15例，平均年齡50.2歲，輕度AR 15例，中-重度AR 15例。鼻噴鹽水對照組，男13例，女17例，平均年齡51.3歲，輕度AR 13例，中-重度AR 17例。兩組間性別、年齡、分型經統計學處理,差異無統計學意義(P>0.05),組間具備可比性。

1.2研究方法

1.2.1臨床檢查及評估 兩組患者均進行鼻鏡檢查及過敏原檢查。受試者在治療前，治療后1 w及1個月均進行視覺模擬量表(VAS)和癥狀評分(SRS)的評估。

1.2.2鼻用殼聚糖膠體治療方案及療效判定 鼻用殼聚糖膠體的制備。殼聚糖膠體敷料(長春呈實健康實業有限公司提供，注冊證號：吉械注準20152640031，產品批號：20190401)。殼聚糖膠體經吉林省醫療器械檢驗所檢驗，注冊標準號YZB/吉0234-2013。鼻噴殼聚糖膠體治療組每日給予殼聚糖膠體鼻噴2次，每次0.125 ml。鼻噴鹽水對照組每天給予0.9%氯化鈉溶液鼻噴2次，每次0.1 ml。療效判定通過VAS評分和SRS分別對鼻塞、鼻癢、流涕、噴嚏及眼癢等5個癥狀進行結果評估。癥狀評分的方法如下：0分，正常無不適；1分，輕度(癥狀輕微)；2分，中度(癥狀明顯，但尚能忍受)；3分，重度(癥狀難以忍受，影響正常生活)〔5〕。取5個癥狀的VAS平均分值計為最終VAS評分，SRS以5個癥狀的評分之和作為最終結果。

1.3統計學分析 采用SPSS19.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

鼻噴殼聚糖膠體治療組和鼻噴鹽水對照組完成隨訪及臨床觀察的例數分別為29例和28例。兩組病例在臨床觀察過程中，均未出現鼻出血、鼻痛、流黃涕及發熱感染等情況。與治療前相比，鼻噴鹽水對照組在治療后1 w及第1個月VAS評分和SRS差異無統計學意義(P>0.05)。鼻噴殼聚糖膠體治療組在治療1 w及第1個月VAS評分和SRS與治療前相比顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組之間結果比較顯示，鼻噴殼聚糖膠體治療組在治療1 w及第1個月時VAS評分及SRS明顯低于鼻噴鹽水對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。合并哮喘者6例患者治療1個月間哮喘發作平均次數為0.67次，低于治療前的月平均發作次數1.17次。

表1 兩組VAS評分和分)

與治療前比較：1)P<0.05;與鼻噴鹽水對照組比較：2)P<0.05

3 討 論

目前，有效調節過敏反應機制中的靶點包括：抑制變應原通過細胞旁擴散滲入上皮細胞〔1〕，通過調節Th1 /Th2平衡抑制2型Th〔2〕，通過誘導調節性T細胞(Treg)抑制致病性效應CD4+T細胞分化〔3〕及抑制肥大細胞脫顆粒，產生相關的細胞因子〔4〕。第一個環節即阻隔鼻黏膜及眼結膜上皮組織與變應原接觸是首要的抗過敏的啟動環節，有助于控制各種過敏性疾病〔6〕。

鼻阻隔劑的臨床應用主要目標是阻隔空氣中PM2.5或其他花粉顆粒等鼻過敏原擴散滲入上皮細胞。鼻阻隔劑主要的應用形式是膠體，目前其制備方法存在多樣性。有研究發現，聚季銨鹽0.2%～20%和陽離子瓜爾膠0.1%～10%混合制備的凝膠可以有效阻隔空氣中的PM2.5顆粒物及其他過敏原進入鼻黏膜及氣道上皮。這種以陽離子物質聚季銨鹽和瓜爾膠為主要原料制備的鼻阻隔劑凝膠可以在鼻黏膜周圍形成靜電場，進而阻絕空氣中包括PM2.5及空氣中其他常見的過敏原如花粉，塵螨，動植物皮屑等顆粒物進入呼吸黏膜上皮系統，減少呼吸系統黏膜的直接暴露，從而有效緩解鼻局部過敏反應的強度。

目前，已經商業化的是德國生產的泰斯花粉阻隔劑。經臨床驗證，泰斯花粉阻隔劑能有效阻隔花粉等過敏原，改善和預防過敏性鼻炎，先后獲得美國FDA、德國、歐盟和日本的核準或認證。在德國、歐盟、日本、美國等國家和地區已經有超過10 500 000例過敏患者應用。泰斯花粉阻隔劑也是由長鏈碳氫化合物所制成，物理性質相對穩定，而且不含任何藥物和防腐劑，可與鼻用抗組胺藥物，糖皮質激素噴劑聯合使用。目前為止，由德國及歐美的多中心臨床試驗報告顯示，還沒有發現與其他藥物的相互作用，因此泰斯花粉阻隔劑可以和其他治療方法聯合使用。進一步評估可供選擇的鼻阻隔劑的防花粉及塵螨過敏的功效和安全性是當前研究的一個重要方向。目前，隨著環境的變化，我國中老年人AR及干燥性鼻炎非常常見。也有對于研究顯示，噴霧型鼻腔過敏原阻隔劑聯合生理性海水及桃金娘油對干燥性鼻炎有很好的治療效果〔7〕。該研究將干燥性鼻炎患者,分為鼻阻隔劑聯合生理性海水和使用生理性海水各30例,進行為期2 w的臨床實驗觀察。結果顯示鼻阻隔劑聯合生理海水組及生理海水組在治療2 w后,其主觀干燥感及客觀體征均明顯改善。但鼻阻隔劑聯合生理海水組的主觀干燥感VAS得分及體征得分改善更為顯著。可見，鼻阻隔劑對干燥性鼻炎也有一定的治療效果。

離子型凝膠法制備殼聚糖納米粒子也有很多的最新進展。自該方法首次報道以來，該領域已取得重大突破。通過許多創造性的方法改進了凝膠化技術，為該領域帶來新的研究方向。通過電噴霧和旋轉圓盤處理的離子凝膠可以產生具有更均勻尺寸分布的納米顆粒。使用后一種方法可以實現納米顆粒的大規模制造。通過乳化然后離子凝膠化，可以高效地同時包封疏水性和親水性藥物。湍流混合方法有助于在相對高的聚合物濃度(5 mg/ml)下形成納米顆粒。可以容易地調整該技術以實現所需的聚合物/表面改性(例如，共混，涂布和表面綴合)。使用基于因子設計的方法，可以用最少數量的實驗確定納米顆粒形成的最佳條件。通過研究，對于殼聚糖-三聚磷酸納米顆粒形成機制已經獲得了的新制備方法。通過離子凝膠化制備的殼聚糖納米顆粒可以在不利的環境中聚集。通過這種現象的因素研究，發現可以采取的最小化不穩定性的策略。基于天然殼聚糖和改性殼聚糖的離子交聯納米顆粒已顯示出對于受控和靶向藥物遞送應用的優異功效〔8〕。

磁性納米顆粒(MNPs)在藥物遞送系統(DDS)中的潛力主要與其磁芯和表面涂層有關。殼聚糖作為己丁質的衍生物，是來自可再生資源的有吸引力的天然生物聚合物，其結構中存在反應性氨基和羥基官能團。殼聚糖納米粒子(NPs)由于其大體積形式的殼聚糖具有巨大的表面與體積比，因此具有突出的物理化學，抗微生物和生物學特性。這些獨特的性質使殼聚糖成為藥物遞送系統應用的有前途的生物聚合物。眼壓一直是局部眼科藥物的一大挑戰。有研究顯示黏膜黏附納米凝膠眼部應用，其攜帶的基于表面活性劑的納米囊泡可以提供有效的局部遞送而不影響眼壓〔9～11〕。

原有對于殼聚糖的研究，目前都是集中在其作為運輸載體的功能，其本身對于過敏原的阻隔作用研究較少〔12〕。通過殼聚糖與三聚磷酸鹽(TPP)的離子化凝膠制備的納米顆粒被廣泛研究作為藥物和基因遞送的載體。本研究中通過調節母體殼聚糖和溶液中的NaCl濃度，噴出裝置可以將膠體顆粒調節殼聚糖粒徑控制在100～900 nm，這種分散顆粒可以更好地覆蓋鼻前庭及鼻黏膜上皮組織，形成保護變應原附著的凝膠層，未來也可以成為潛在的，有效作為藥物及基因傳遞的載體。

由于鼻阻隔劑不含任何藥物、類固醇和防腐劑，所以較少產生副作用，適用人群更為廣泛，并長期使用。殼聚糖容易代謝和降解，較之于鼻噴激素，即便是長期應用患者都易于依從。

復旦大學在中國人群中進行了一項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照的交叉試驗〔13〕。將診斷為常年性過敏性鼻炎的患者，對包括粉塵螨和屋塵螨在內的塵螨過敏的患者，隨機分配接受花粉阻隔劑或安慰劑，將其均勻涂抹于下鼻內部區域，每日3次，共計30 d。主要效果評價通過總鼻癥狀評分(TNSS)和個體鼻癥狀評分(iNSS)進行，同時還監測了不良事件。應用花粉阻隔劑后，平均TNSS從23.1分降至13.8分，與安慰劑組相比，花粉阻隔劑組(9.3分)的降低非常顯著(P<0.001)。同樣，花粉阻隔劑組和安慰劑組之間鼻漏、充血、打噴嚏和瘙癢等癥狀減少也具有統計學意義。此外，在成人及兒童入組病人中，與安慰劑相比，花粉阻隔劑導致TNSS顯著降低。兩組間不良事件發生率無統計學差異(P>0.05)，未觀察到嚴重的系統反應。可見花粉阻隔劑是治療AR的藥物安全有效選擇。鼻阻隔劑治療常年性過敏性鼻炎(PAR)安全性也非常值得關注。在副反應的觀察中，只有1例出現輕度鼻出血〔14〕。也有來自歐洲的報道，評估花粉阻隔劑預防季節性或常年性PAR患者癥狀的有效性和安全性〔15〕。2001年11月至2002年9月在德國的2個門診中心和俄羅斯的1個門診中心進行了雙盲，隨機，安慰劑對照的交叉研究。通過病史和陽性皮膚試驗結果證實，91例年齡在18～55歲且至少有2年病史的季節性或常年性PAR的患者被隨機分配接受花粉阻隔劑乳膏(n=43)或凝膠中的羧甲基纖維素(安慰劑，n=48)。每天4次少量地涂抹于鼻內前庭區域，總共9 d。通過鼻激發試驗評估治療效果。研究者評估了鼻部癥狀嚴重程度評分，并通過前鼻阻力法測量過敏原激發后鼻腔氣流的變化。結果證實應用花粉阻隔劑乳膏后，中位數評分從4分降至1分，安慰劑組為4分降至3分(P<0.05)。第二次激發后兩組之間的差異非常顯著(P<0.001)。相對于在第1天激發后測量的氣流速率(299 ml/s)，阻隔劑治療組中的氣流增加約為20%，而安慰劑組僅約10%。阻滯劑明顯比安慰劑更有效，并且對過敏原激發后過敏性鼻炎的典型癥狀減少了近60%(安慰劑減少癥狀減少了25%)。花粉阻隔劑不會產生任何不良反應。因此，研究產品的功效可以被予以充分認可〔15〕。

包括殼聚糖在內的長鏈碳氫化合物可以在鼻前庭及鼻黏膜表面形成保護膜，從而減少并阻隔鼻黏膜組織與花粉顆粒、塵螨及動物毛等過敏原接觸，從而從源頭減輕鼻變態反應強度。本研究中，納入觀察研究的都是AR病例，但也有部分患者主述有鼻腔干燥感。本研究證實殼聚糖膠體鼻噴可以有效緩解包括塵螨及蒿屬花粉等常見過敏源致敏的變應性鼻炎的臨床癥狀，對合并哮喘的變應性鼻炎也有一定的預防作用，并且未出現相關并發癥，患者易于依從，具有一定的臨床應用價值。