伴發(fā)下丘腦功能異常的PCNSL 1例報(bào)告

商萌萌，劉永海，劉曉溪，史福平

淋巴瘤是起源于淋巴造血組織的惡性腫瘤，可以發(fā)生于身體的任何部位。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一種罕見的結(jié)外形式的非霍奇金淋巴瘤，約占所有淋巴瘤的1%，占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1%～3%[1]。PCNSL臨床表現(xiàn)多種多樣，本文通過報(bào)道1例以納差、尿頻為首發(fā)癥狀，伴發(fā)多種下丘腦功能紊亂表現(xiàn)的PCNSL，并通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)總結(jié)本病特點(diǎn)，幫助大家認(rèn)識此病，以期早期診斷、早期治療，更好改善患者預(yù)后。

1 臨床資料

患者，女，73歲，主因言語不清，口角歪斜2 m，加重7 d入院。既往納差、尿頻3 m。入院查體：生命體征平穩(wěn)。神清，輕度貧血貌，言語欠流利，反應(yīng)遲鈍，伸舌右偏，示齒口角左偏，雙下肢肌力4+級。查電解質(zhì):鈉130 mmol/L，給予補(bǔ)鈉治療后血鈉仍偏低，查腎上腺CT及垂體核磁均未見異常。頭部CT示:雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死。給予腦苷肌肽、硫酸氫氯吡格雷、阿托伐他汀等治療。后患者出現(xiàn)反復(fù)高熱與低熱交替癥狀，查血常規(guī)提示白細(xì)胞不高，ESR、CRP、PCT、支原體、衣原體、呼吸道感染8項(xiàng)均正常，血培養(yǎng)陰性，胸部CT未見異常。給予抗感染、抗病毒等治療后，體溫?zé)o下降。頭部MRI：兩側(cè)額葉及左側(cè)基底節(jié)區(qū)占位。頭部MRI增強(qiáng)+MRS:左側(cè)基底節(jié)區(qū)、胼胝體、雙側(cè)額葉占位,考慮淋巴瘤可能性大。后患者就診于中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，淋巴結(jié)超聲顯示：雙側(cè)腹股溝區(qū)及左側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。行立體定向腦組織檢查術(shù)，病理回報(bào)：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(來源于外周活化細(xì)胞)，免疫組化：腫瘤細(xì)胞LCA()，CD20()，PAX-5()，BC-2()，BCL-6()，CD10(-)，MUM-1()，C-myc()，CD3(-)，CD15(-)，CD30(-)，ALK(-)，CD138(-)，GFAP(-)，olig-2(-)，p53(+)，Ki67指數(shù)90%。于海軍總醫(yī)院行兩療程單藥大劑量甲氨蝶呤治療(MTX3 g/m24.5 g d1，亞葉酸鈣解救)，化療后患者自覺聽力及認(rèn)知功能恢復(fù)。之后按R-M(美羅華+甲氨蝶呤)方案聯(lián)合亞葉酸鈣解救及水化、堿化方案治療。現(xiàn)患者病情平穩(wěn)，生活能自理。

2 討 論

PCNSL是一種高度侵襲性腫瘤，通常以腦內(nèi)、顱神經(jīng)、軟腦膜、腦脊液、眼內(nèi)結(jié)構(gòu)和脊髓中的侵襲性傳播為特點(diǎn)[2]。PCNSL惡性度高，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，患者中位生存率僅為9個(gè)月[3]。獲得性或先天性免疫缺陷狀態(tài)是PCNSL發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，比如艾滋病患者或長期應(yīng)用免疫抑制劑患者。已有研究證明，在艾滋病患者PCNSL中EB病毒的檢出率可達(dá)80%～100%[4]，但是在免疫功能正常的PCNSL患者中，EB病毒的感染率僅為4.0%～16.7%[5]。因此，EB病毒感染可能是HIV感染者和移植受體患者發(fā)生PCNSL的主要原因。但確切的機(jī)制尚未明了。

在PCNSL中，最常見的類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)[6]。有學(xué)者[7]對4375例PCNSL患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(n=3091)占比70.63%。PCNSL臨床表現(xiàn)多樣，病程較短，大多在6 m以內(nèi)，通常以神經(jīng)系統(tǒng)為主，少數(shù)伴有全身表現(xiàn)。主要臨床表現(xiàn)往往與腫瘤侵犯部位有關(guān)，但缺乏特異性。首發(fā)癥狀不一，可以是精神狀態(tài)的改變：如癡呆、譫妄、煩躁等；顱內(nèi)壓增高癥狀：如惡心、噴射性嘔吐、頭痛等；以及局部壓迫癥狀：如意識不清、言語不利、視物模糊、肢體活動障礙等[8]。但本例患者首發(fā)癥狀為納差、尿頻，隨后又出現(xiàn)中樞性高熱、頑固性低鈉血癥等多種下丘腦功能紊亂的表現(xiàn)，與大多數(shù)PCNSL的首發(fā)癥狀不符。由于該病在發(fā)病早期隱匿性強(qiáng)，癥狀體征并不典型，因此誤診、漏診率較高。本例患者主因言語不清，口角歪斜入院，起初誤診為缺血性腦血管病，但給予腦血管病常規(guī)治療后，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，后查頭部核磁后考慮為淋巴瘤，經(jīng)立體定向活組織檢查最終確診為PCNSL。

在診斷上，PCNSL主要依靠頭部核磁。最常見的PCNSL為幕上單個(gè)浸潤性顱內(nèi)腫塊，但在20%～40%的免疫功能正?；颊吆图s50%的免疫功能低下患者中也可能表現(xiàn)為多發(fā)腫塊。PCNSL在MRI平掃上可有多種表現(xiàn)，T1W1呈等或低信號、T2WI多數(shù)呈等或稍高信號，增強(qiáng)核磁病灶可見明顯強(qiáng)化。病灶可呈圓形、類圓形或不規(guī)則形的異常信號影，經(jīng)典的征象是“尖突征”、“蝴蝶征”、“缺口征”等；但是在免疫功能低下的患者中，影像表現(xiàn)并不典型，病灶多數(shù)呈現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化、斑片狀強(qiáng)化，且局部病灶易合并鈣化、囊變、出血等[9]，這也給診斷帶來新的挑戰(zhàn)。1H-MRS掃描對于PCNSL的診斷也具有重要意義，該病在1H-MRS上特點(diǎn)為：膽堿峰(Cho)明顯升高，N-乙酰天門冬氨酸峰(NAA)中度降低，可出現(xiàn)高聳的Lip峰，此特點(diǎn)對診斷有較高的特異性。本例患者頭部增強(qiáng)核磁可見病灶呈典型的缺口征(見圖1)及蝴蝶征(見圖2)，頭部1H-MRS可見病灶區(qū)(見圖3)與正常組織區(qū)(見圖4)對比，Cho峰明顯增高、NAA峰明顯減低。

得力于基因表達(dá)譜和其他分子高分辨率技術(shù)的進(jìn)展，已證明DLBCL在遺傳上是異質(zhì)的。根據(jù)基因表達(dá)譜的分析，可以按照其起源細(xì)胞的不同，將DLBCL分為生發(fā)中心B細(xì)胞(GCB)亞型或非生發(fā)中心B細(xì)胞(non-GCB)亞型[10]。生發(fā)中心B細(xì)胞的標(biāo)志為CD1O、BCL-6、GCETl;非生發(fā)中心的B細(xì)胞的標(biāo)志為FOXPl、MUMl。由于本病病程短，進(jìn)展快，因此及時(shí)診斷是提高治療效果的關(guān)鍵措施。目前立體定向腦組織病理學(xué)活檢是診斷PCNSL的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。需要針對CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、GCETl、FOXPl、IRF4/MUMl、Ki-67及CD2l進(jìn)行檢測。對于鑒別診斷，可選做cyclinD1、Κ/λ、CDl38、EBV、ALK、HTLV1等。但限于檢測技術(shù)的局限性，行組織病理學(xué)檢查所需的時(shí)間通常超過2 d。Debliquis[12]通過對18例疑似中樞淋巴瘤患者行立體定向腦活檢，用細(xì)胞形態(tài)學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)分析腦活檢組織樣本和腦活檢沖洗液，以組織病理學(xué)為對照。結(jié)果顯示沖洗液的結(jié)果與所有病例研究的組織學(xué)一致(敏感性和特異性為100%)。但組織病理學(xué)檢查中位時(shí)間為4.5 d(2～10 d);而細(xì)胞形態(tài)學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)檢查僅需要5 d(3～20 h)。所以，對于懷疑PCNSL的患者，腦活檢沖洗液的細(xì)胞形態(tài)學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)不失為一種新的、快速而有效的方法。Yasuo Sasagawa[13]對19例中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者和26例不同腦腫瘤和炎癥性疾病的非淋巴瘤患者的腦脊液IL-10、IL-6、β2微球蛋白、可溶性IL-2受體進(jìn)行了測定。除1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者外，其余患者腦脊液IL-10均異常升高。其中CSFIL-10的診斷準(zhǔn)確率最高，IL-10截留率為3 pg/ml時(shí)，敏感性和特異性分別為94.7%和100%。因此，CSFIL-10亦可用于PCNSL初步篩選。本例患者于我院查頭部核磁提示淋巴瘤可能性大，于中國人民解放軍海軍總醫(yī)院行立體定向腦組織檢查術(shù)，確診為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

在治療上，與全身性DLBCL相比，CNS-DLBCL的預(yù)后較差，有研究[14]顯示可能與腫瘤的分型、位置、微環(huán)境、固有的攻擊性生物學(xué)或這些因素的組合有關(guān)。目前臨床上對PCNSL的治療以化療為主，首選大劑量的甲氨蝶呤(HD-MTX)，因其能穿透血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可達(dá)到有效治療濃度，因此以HD-MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療能明顯改善PCNSL預(yù)后[15]。Shan Yudong[16]對5903例PCNSL患者進(jìn)行臨床資料分析，發(fā)現(xiàn)多年來由于甲氨喋呤類化療方案的增加，患者的存活率有所提高，PCNSL患者接受適當(dāng)?shù)幕熆色@得穩(wěn)定長期的腫瘤控制，實(shí)現(xiàn)帶病生存。若同時(shí)聯(lián)合放療則較單獨(dú)化療可提高療效。對于復(fù)發(fā)難治型可采用造血干細(xì)胞移植，但在某些患者中，即便應(yīng)用了復(fù)合治療方案，但病程進(jìn)展仍然很迅速，病情改善不佳，預(yù)后差。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，以及對PCNSL發(fā)病機(jī)制的了解，許多靶向藥物如利妥昔單抗(美羅華)的問世為我們治療PCNSL提供了新的方法，并且隨著相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)的開展，也證明了靶向治療的有效性和可靠性。本例患者在應(yīng)用兩療程單藥大劑量甲氨蝶呤治療后，高熱及頑固性低鈉等癥狀迅速消失。但患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，血小板低至41×109/L，未予第3療程化療。2 m后骨髓抑制較前緩解，遂采用美羅華聯(lián)合甲氨蝶呤再次治療4個(gè)療程，病情得到控制，生活可自理，但復(fù)查頭部核磁仍有病灶。因此如何科學(xué)合理的制定化療方案以提高治療效果，還有賴于將來大型臨床研究的驗(yàn)證。

圖1 缺口征;圖2 蝴蝶征;圖3 病灶區(qū)Cho峰明顯增高、NAA峰明顯減低; 圖4 正常組織