丹紅注射液聯合瑞舒伐他汀對慢性心力衰竭病人血清LPO、BNP、MMP-2水平變化及生活質量的影響

心力衰竭為各種心血管疾病的終末期表現，是一種復雜臨床綜合征。心力衰竭發展過程中，左心室重塑、擴張、泵注功能失調，病人可見肺循環淤血表現、心肌細胞受損、血運障礙及肢體厥冷等癥狀，病情反復，可導致病人出現心律失常、血壓降低及心肌梗死等危險表現，威脅病人的生命安全及生活質量[1-2]。臨床治療慢性心力衰竭多采用常規西醫療法，包括血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，均可有效改善病人心功能[3-4]。隨著中藥制劑在臨床治療中的廣泛應用，臨床致力于研究慢性心力衰竭的中醫病因、發病機制，并找出療效確切、安全性高的中藥制劑，以改善病人生活質量[5]。中醫學對慢性心力衰竭的研究尚有較大空間，近年來，中醫界積極展開以活血化瘀、通脈舒絡、益氣溫陽為基本思路的慢性心力衰竭防治研究，證實丹紅注射液為治療該疾病較為有效的中藥制劑[6-7]。本研究選取40例慢性心力衰竭病人，探究丹紅注射液聯合瑞舒伐他汀對慢性心力衰竭病人血清過氧化脂質(LPO)、血清腦尿鈉肽(BNP)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)水平及生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月—2017年12月鄭州大學附屬鄭州中心醫院慢性心力衰竭病人80例，依據治療方案不同分為對照組與研究組，各40例。對照組，女16例，男24例；年齡51～85(66.82±5.38)歲；病程3～15(6.87±2.31)年；紐約心臟協會(NYHA)心功能分級[8]：Ⅱ級16例，Ⅲ級20例，Ⅳ級4例；疾病類型：冠心病15例，肺源性心臟病7例，擴張型心肌病4例，風濕性心臟瓣膜病2例，高血壓心臟病12例。研究組，女17例，男23例；年齡52～88(66.11±5.87)歲；病程2～17(6.92±2.41)年；NYHA心功能分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級21例，Ⅳ級4例；疾病類型：冠心病16例，肺源性心臟病8例，擴張型心肌病3例，風濕性心臟瓣膜病2例，高血壓心臟病11例。兩組年齡、病程、性別、心功能NYHA分級及疾病類型等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，且本研究經我院倫理委員會審批通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合中華內科雜志《中國慢性心力衰竭指南2007版要點》慢性心力衰竭相關診斷標準[9]。運動耐量下降，呼吸困難；頭部、腹部、肢體負重；離子紊亂，水鈉潴留；廣泛心肌損傷、肺水腫、肺循環淤血；心臟增大、泵血及再充盈能力下降、前后負荷加重、舒張收縮功能不全。

1.2.2 中醫診斷標準 符合南京大學出版社《中醫病證診斷療效標準》中慢性心力衰竭相關診斷標準[10]，結合病人常見臨床表現，擬定慢性心力衰竭中醫證候診斷標準。主癥：胸悶不適、心悸怔忡、心煩寐差、胸悶、心痛陣發。次癥：面唇紫暗、顫抖無力、舌質紫氣或有淤斑、脈結代或細澀。具備上述主癥+2項次癥即可確診為慢性心力衰竭。

1.3 入選標準

1.3.1 納入標準 符合上述慢性心力衰竭中西醫相關診斷標準；NYHA心功能分級Ⅱ級～Ⅳ級；左心室射血分數(LVEF)水平不足50%；病人或其家屬均對本研究知情，并自愿簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 因肝、腎等重要臟器功能障礙造成心力衰竭者；納入研究前3個月內接受過他汀類藥物治療，可能影響本研究結果者；伴有嚴重心律失常、不穩定型心絞痛、急性心肌梗死、高鉀血癥者；存在嚴重感染或心源性休克等增加病死風險因素者；合并惡性腫瘤者；伴有嚴重認知功能障礙，無法配合本研究者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 予以瑞舒伐他汀(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20143339)治療，每次5 mg，口服，1次/日。

1.4.2 研究組 予以瑞舒伐他汀聯合丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國藥準字Z20026866)治療，瑞舒伐他汀用法用量同對照組；20 mL丹紅注射液+200 mL的5%葡萄糖注射液，2次/日，靜脈輸注。2周為1個療程，兩組均連續治療1個療程后統計療效。

1.5 療效指標

1.5.1 心功能指標 治療前及療程結束后通過多普勒超聲心動圖檢測，包括心功能指標LVEF、左室收縮末期內徑(LVESD)、左室舒張末期內徑(LVEDD)。

1.5.2 血清LPO、BNP、MMP-2指標 治療前及療程結束后抽取兩組空腹靜脈血4 mL，離心(3 000 r/min，10 min)取上清液，以免疫熒光法測定血清BNP，儀器為美國博適公司Triage型心力衰竭定量診斷儀；以FOX-2法測定血清LPO，酶聯免疫吸附法測定MMP-2水平，儀器為美國Beckman公司CX800生化分析儀，試劑盒均購自北京百晶生物技術有限公司，嚴格遵循試劑盒操作說明書進行。

1.5.3 療效判定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，按照NYHA心功能分級制定療效判定標準。顯效：心功能改善2級以上，心力衰竭癥狀、體征基本控制；有效：心功能改善1～2級，心力衰竭癥狀、體征明顯好轉；無效：心功能改善不足1級，癥狀、體征無明顯變化或加重。

1.5.4 不良反應 觀察兩組治療期間不良反應發生情況。

1.5.5 生活質量 治療前及療程結束后通過生活質量綜合評定問卷(Generic Quality of Life Inventory 74，GQOLI-74)從物質生活狀態、軀體功能、社會功能及心理功能4個維度評估生活質量，分值越高表明生活質量越良好[12]。

2 結 果

2.1 兩組治療效果比較 研究組治療總有效率為95.00%，高于對照組的75.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療效果比較 例(%)

與對照組相比，1)P<0.05

2.2 兩組治療前后心功能指標水平比較 研究組治療前LVEDD、LVEF、LVESD水平與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)；相較于對照組，研究組治療后LVEDD、LVESD水平降低，LVEF水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標水平比較(±s)

與同組治療前相比，1)P<0.05；與對照組治療后相比，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后血清LPO、BNP、MMP-2水平比較 研究組治療前血清LPO、BNP、MMP-2水平與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)；相較于對照組，研究組治療后血清LPO、BNP、MMP-2水平均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清LPO、BNP、MMP-2水平比較(±s)

與同組治療前相比，1)P<0.05；與對照組治療后相比，2)P<0.05

2.4 兩組不良反應情況比較 研究組不良反應發生率為12.50%，與對照組的7.50%相比，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較 例(%)

與對照組相比，1)P<0.05

2.5 兩組治療前后生活質量比較 研究組治療前生活質量各維度評分與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)；相較于對照組，研究組治療后生活質量各維度評分較高，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后生活質量比較(±s) 分

與同組治療前相比，1)P<0.05；與對照組治療后相比，2)P<0.05

3 討 論

近年來，受多種因素影響，我國心血管疾病發病率不斷攀升，慢性心力衰竭逐漸成為臨床上嚴重威脅病人生命安全的疾病之一[13]。神經體液系統持續、過度激活為慢性心力衰竭重要代償機制與特征，以心臟負荷加重、肺循環與外周血管阻力增加、水鈉潴留、血管收縮及心排血量下降為主要表現[14-15]。心臟容量和(或)壓力負荷增加，心肌及血管內皮受到化學、機械牽拉刺激，明顯增加機體內血管物質、BNP等含量[16]。BNP為腎素-血管緊張素-醛固酮系統天然拮抗劑，來源于心室，具有維護心功能作用，當心功能障礙時，利鈉肽系統激活、心室負荷增加，明顯增加BNP分泌及釋放。MMP-2為細胞外基質降解蛋白酶，激活后可促進組織水解效應，慢性心力衰竭病人內分泌功能紊亂，心肌損傷嚴重，致使MMP-2大量合成表達，促進心肌結構重塑，最終導致不可逆心肌損傷。此外，有研究證實，相較于健康人，慢性心力衰竭病人抗氧化能力較弱[17]。LPO表示機體氧化應激狀態，慢性心力衰竭病人抗氧化能力明顯下降，氧化應激反應劇烈，LPO水平明顯升高。

目前，臨床治療慢性心力衰竭多采用西醫療法，包括培哚普利、氫氯噻嗪、瑞舒伐他汀等，均可取得一定效果[18-19]。本研究采用瑞舒伐他汀作為慢性心力衰竭基礎治療，該藥屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制異戊烯、基質金屬蛋白酶合成，抑制信號轉導途徑引發心肌細胞肥厚、氧化應激反應，從而改善心功能、阻斷神經內分泌系統過度激活與心肌重構，逆轉心肌重構。此外，瑞舒伐他汀對于同類藥物相互作用少，抑制還原酶作用更強，且半衰期較長。本研究對慢性心力衰竭病人予以瑞舒伐他汀治療基礎上加用丹紅注射液制劑治療，效果更為顯著。

中醫學中并無慢性心力衰竭相關記載，縱觀歷代醫學名家著作，結合該病病因、發病機制、臨床表現，將其歸屬于“心悸”“喘證”“水腫”等范疇，認為該病本虛標實，多由心陽虛損、運血無力、血脈瘀阻所致，治療應以溫陽、活血為主，采用紅花、丹參類藥物可活血化瘀、溫陽益氣。丹紅注射液由丹參、紅花提取而來，具有疏通脈絡、活血化瘀之功效。現代藥理學證實，丹參可擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流，改善心肌代謝、缺血，降低心肌耗氧，同時還可減輕外周血管阻力，降低心臟負荷，降低血黏度，抗氧自由基，抑制血小板聚集等作用；紅花可增加冠狀動脈灌注，輕度興奮心臟，調節血脂，抑制血小板聚集等作用[20-21]。丹紅注射液治療慢性心力衰竭機制包括：擴張冠狀動脈，抑制血小板聚集，抗血栓形成，改善微循環，改善心臟收縮功能，減少心肌耗氧；減少外周血管阻力，增加冠狀動脈血流量，減輕心臟負荷，興奮心肌細胞，糾正心力衰竭；促進血管內皮細胞生成及缺血心肌血管再生，并保護其功能，改善心肌缺血、缺氧。

本研究結果顯示，研究組治療總有效率(95.00%)高于對照組(75.00%，P<0.05)，對慢性心力衰竭病人予以瑞舒伐他汀聯合丹紅注射液治療，可顯著提高治療效果；研究組治療后LVEDD、LVESD水平及血清LPO、BNP、MMP-2水平均低于對照組(P<0.05)，LVEF水平高于對照組(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀聯合丹紅注射液治療慢性心力衰竭，可有效降低血清LPO、BNP、MMP-2水平，改善心功能；研究組治療后生活質量各維度評分均高于對照組(P<0.05)，對慢性心力衰竭病人予以瑞舒伐他汀聯合丹紅注射液治療，可明顯提高生活質量。此外，兩組不良反應發生率均較低。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯合丹紅注射液治療慢性心力衰竭，可有效降低病人血清LPO、BNP、MMP-2水平，顯著改善心功能及生活質量，效果較為顯著，且安全性高。但本研究樣本量較小，未對病人進行隨訪研究，還需臨床多中心、多渠道取樣，延長隨訪時間，進一步探究該聯合方案對慢性心力衰竭病人遠期預后效果的影響。