丁苯酞注射液對腦梗死急性期病人腦血流灌注的影響

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病[1]，有較高的發(fā)病率、病死率和致殘率[2]，急性期腦梗死病人的腦細(xì)胞由于缺血、缺氧而在短時間內(nèi)發(fā)生不可逆性壞死是腦梗死的基本病理生理機(jī)制。而目前臨床廣泛應(yīng)用的丁苯酞注射液通過重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、改善腦灌注、保護(hù)細(xì)胞線粒體功能、改善局部腦組織能量代謝等藥理作用修復(fù)病灶區(qū)神經(jīng)功能[3]，從而達(dá)到治療腦梗死的目的。目前國內(nèi)外對丁苯酞治療腦梗死的機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究，但是使用影像學(xué)灌注成像技術(shù)研究的文獻(xiàn)較少，該技術(shù)的重要參數(shù)腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、平均通過時間(mean transit time，MTT)、平均達(dá)峰時間(time to peak，TTP)可以客觀描述缺血區(qū)域的腦血流狀況，為丁苯酞注射液改善缺血灌注區(qū)腦血流灌注提供定量方法[4]。本研究運用磁共振動態(tài)磁敏感對比增強灌注加權(quán)成像(perfusion weighred imaging-dynamic susceptibility contrast，DSC-PWI)技術(shù)觀察腦梗死急性期病人使用丁苯酞注射液后，缺血區(qū)腦血流量比值(rCBF)、腦血容量比值(rCBV)、平均通過時間比值(rMTT)、平均達(dá)峰時間比值(rTTP)等血流灌注參數(shù)的變化，擬為丁苯酞注射液治療腦梗死的臨床療效提供磁共振成像(MRI)影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死首次發(fā)病并在48 h內(nèi)就診，年齡40～70歲，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]，經(jīng)頭顱CT或磁共振(MRI)證實存在新發(fā)腦梗死病灶，臨床診斷為腦梗死急性期且所有入組病人無溶栓治療指證或已過溶栓治療時間窗，且所有病人TOAST分型均為大動脈粥樣硬化性。梗死部位位于額葉、顳葉、頂葉、枕葉及基底節(jié)區(qū)，磁共振掃描顯示梗死面積不超過4 cm2。發(fā)病時伴有明顯的神經(jīng)功能缺損癥狀，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分為4～17分。病人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，外周血液病、竇性心動過緩病人；頭顱CT或MRI檢查明確有顱內(nèi)出血的病人；根據(jù)我國2017年《頸動脈狹窄診治指南》[6]診斷為頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、基底動脈等血管狹窄或閉塞的病人；并發(fā)惡性腫瘤或正在進(jìn)行抗腫瘤治療病人；既往對丁苯酞注射液有過敏史病人；對釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)過敏或體內(nèi)有金屬物體而不能行磁共振檢查病人。

1.2 分組及治療方法 前瞻性連續(xù)納入2016年9月—2017年9月昆明市延安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死急性期病人80例。其中男50例，女30例；年齡40～70(56.89±6.01)歲；NIHSS評分4～17(11.53±3.00)分。將病人分為觀察組和對照組，各40例，對照組給予抗血小板聚集、阿托伐他汀固斑等常規(guī)治療，并對高血壓、糖尿病、高脂血癥等合并疾病進(jìn)行相應(yīng)治療。觀察組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批次號618170222)治療，每12 h靜脈輸注25 mg，每次靜脈輸注時間控制在50 min以上，連續(xù)使用14 d。用藥過程中密切觀察可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)，包括皮疹、呼吸困難、視物模糊、頭暈、肝腎功能損害等。若有嚴(yán)重不良反應(yīng)則終止使用藥物，并積極對癥處理。本研究方案經(jīng)昆明動延安醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 核磁共振掃描方法

1.3.1 常規(guī)掃描 采用我院SEMENS Verio 3.0T磁共振掃描儀完成磁共振檢查。頭線圈取橫斷面定位掃描基線，掃描范圍覆蓋整個大腦和小腦。磁共振掃描序列包括：橫軸位T1WI(T1 weighted imaging)，TR=2 500 ms，TE=9.5 ms，TI=1 034.9 ms，BW=260 Hz，F(xiàn)A=150°；橫軸位T2WI(T2 weighted imaging)，TR=5 500 ms，TE=92 ms，BW=220 Hz，F(xiàn)A=150°；橫軸位T2FLAIR(T2 fluid-attenuated inversion recovery)TR=8 500 ms，TE=102 ms，TI=2 690 ms，BW=283 Hz，F(xiàn)A=150°；DWI檢查采用平面回波(echo plannar imaging，EPI)序列：TR=6 300 ms，TE=96 ms，BW=996 Hz，F(xiàn)A=90°，擴(kuò)散敏感系數(shù)b值為0和1 000 s/mm2。以上常規(guī)掃描定位平行于顱腦前后聯(lián)合，視野(field of view，F(xiàn)OV)240 mm×240 mm，共21層，slices=19，ST=5 mm。

1.3.2 PWI-DSC掃描及圖像融合 應(yīng)用單次激發(fā)梯度回波EPI序列，檢查前于病人肘靜脈放置一20 G的靜脈插管(Ⅱ-A，20G×1.161N，制造商：Linhwa，中國)，使用medtron高壓注射器(MR套裝，簡單負(fù)載注射器65 mL P∶21 bar/305 psi)，經(jīng)靜脈插管快速團(tuán)注釓噴酸葡胺(Gd-DTPA，規(guī)格15 mL∶7.04 g，制造商：北京北陸藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10860001)，劑量0.1 mmol/kg，主要速率4 mL /s，隨后立即推注相同體積生理鹽水，注射速率為4 mL/s。掃描參數(shù)TR=1 550 ms，TE=32.0 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，矩陣128×128，F(xiàn)OV=230 mm×230 mm，共19層，總掃描時間84 s，激勵次數(shù)1次，完成DSC-PWI掃描后，每個掃描層面共獲得50幀連續(xù)圖像，用于腦血流灌注分析。圖像融合選擇DWI改變明顯的層面作為基礎(chǔ)，對病灶區(qū)域進(jìn)行圖像透明化處理，然后選擇與上述基礎(chǔ)DWI掃描相同或最接近的層面PWI參數(shù)圖像，與透明化后的DWI 圖像選擇相同放大倍數(shù)進(jìn)行疊加，完成圖像融合。

1.3.3 PWI圖像處理、興趣區(qū)(ROI)選擇及相對值計算 將數(shù)據(jù)輸入磁共振MMWP后處理工作站，重建DSC-PWI各參數(shù)圖像，在病灶區(qū)內(nèi)選擇3個ROI，再選擇3個ROI的對側(cè)鏡像點，避開大血管和腦室，每個ROI區(qū)選擇50～100個像素。選取大腦前動脈、上矢狀竇作為輸入動脈及輸出靜脈的參考指標(biāo)，以此生成時間-信號強度曲線，并分析計算所有動態(tài)圖像，取樣面積0.39 cm2，得到ROI區(qū)腦血流灌注偽彩圖及具體參數(shù)值，灌注參數(shù)包括CBF、CBV、MTT和TTP，記錄數(shù)值并計算平均數(shù)，錄入軟件數(shù)據(jù)庫。所有病人PWI、DWI圖像均由兩位有閱片經(jīng)驗的影像科醫(yī)生分別閱讀解析并達(dá)成一致意見。相對值rCBV、rCBF、rMTT和rTTP為病灶區(qū)ROI信號平均值與其鏡像點信號平均值之比。詳見圖1。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人基線資料比較 本研究80例病人，全部完成研究，均為2016年9月—2017年9月在昆明市延安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死急性期病人。兩組年齡、性別、高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙、飲酒等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組治療前rCBV、rCBF、rMTT和rTTP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 兩組治療后rCBV、rCBF、rMTT和rTTP對比 觀察組治療2周后PWI參數(shù)rCBF、rCBV均有提高，rMTT和rTTP均有降低，且觀察組rCBF、rCBV提高，rMTT和rTTP降低優(yōu)于對照組，觀察組使用丁苯酞注射液治療后病灶區(qū)腦血流灌注較對照組改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

a

b

c

d

圖a為缺血區(qū)較鏡像區(qū)CBF降低(圖中右側(cè)顳葉藍(lán)色區(qū)域為缺血區(qū))，于缺血區(qū)選取3個ROI(3、1、6)、鏡像區(qū)選取3個ROI(4、5、7)進(jìn)行對比；圖b為缺血區(qū)較鏡像區(qū)CBV降低(圖中右側(cè)顳葉藍(lán)色區(qū)域為缺血區(qū))，于缺血區(qū)選取3個ROI(1、2、3)、鏡像區(qū)選取3個ROI(4、6、5)進(jìn)行對比；圖c為缺血區(qū)較鏡像區(qū)MTT升高(圖中右側(cè)顳葉紅色區(qū)域為缺血區(qū))，于缺血區(qū)選取3個ROI(1、3、2)、鏡像區(qū)選取3個ROI(4、6、5)進(jìn)行對比；圖d為缺血區(qū)較鏡像區(qū)TTP升高(圖中右側(cè)顳葉紅色區(qū)域為缺血區(qū))，于缺血區(qū)選取3個ROI(1、2、3)、鏡像區(qū)選取3個ROI(4、5、6)進(jìn)行對比

圖1右側(cè)顳葉腦梗死病人缺血區(qū)與鏡像區(qū)ROI的CBV、CBF、MTT和TTPDSC-PWI影響像資料

表1 兩組病人基線資料比較

表2 兩組治療14 d后rCBV、rCBF、rMTT和rTTP比較(±s)

與對照組治療后比較，1)P<0.05

2.3 不良反應(yīng) 觀察組和對照組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

腦梗死急性期腦細(xì)胞壞死的主要病理生理過程為腦細(xì)胞缺血缺氧，學(xué)術(shù)界稱之為“缺血瀑布”。其中兩個重要的環(huán)節(jié)是細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸的生成造成自由基的大量釋放、鈣依賴性蛋白酶的生成和磷脂的降解引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞，從而引起線粒體功能障礙并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7-8]。所以腦梗死急性期治療的主要目的是改善梗死病灶區(qū)和缺血半暗帶的腦血流灌注，阻止腦細(xì)胞進(jìn)一步凋亡或壞死。

以人工合成消旋正丁基苯酞為主要成分的丁苯酞注射液是一種新型腦保護(hù)劑，作用機(jī)制包括：提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素水平，抑制谷氨酸釋放，選擇性抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物活性，抑制血小板聚集，保護(hù)血管結(jié)構(gòu)完整，解除微血管痙攣，增加缺血區(qū)腦血流和改善腦微循環(huán)，促進(jìn)新生血管生成等。并增加缺血區(qū)周圍血管數(shù)量及血流量，保證半暗帶血流供應(yīng)[9-12]。另外有研究表明，丁苯酞注射液還能提高抗氧化酶活性，抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生和保護(hù)線粒體[13-15]，從而達(dá)到減輕神經(jīng)功能損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用[16]。

本研究使用磁共振DSC-PWI技術(shù)對丁苯酞注射液的藥理作用進(jìn)行了印證。雖然兩組病人缺血區(qū)及鏡像區(qū)基礎(chǔ)灌注有差異，可能影響ROI測定的真實性，但本研究采用了缺血區(qū)與其鏡像點ROI信號值的比值作為研究對象，使不同的病人具有了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，提高了研究的可信度。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組使用丁苯酞注射液后rCBF、rCBV較對照組有顯著提高，而CBF提高提示局部微循環(huán)血管血流速度的增加，rCBV提高代表缺血區(qū)域出現(xiàn)明顯的血流代償，局部高灌注；使用丁苯酞注射液后rMTT、rTTP顯著降低，提示缺血區(qū)血流通過時間明顯縮短、局部微循環(huán)淤滯現(xiàn)象得到明顯改善。與段淑娟[17]的研究一致，該研究運用CT灌注成像技術(shù)對使用丁苯酞注射液14 d后的腦梗死急性期病人的腦血流灌注進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)相比于未使用丁苯酞注射液的病人，腦血流灌注有大幅度的提升。而劉穎麗等[18]的研究表明，使用丁苯酞注射液治療腦梗死14 d后，病人腦血流動力學(xué)指標(biāo)與腦血管儲備能力有所提高，也與本研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，早期使用丁苯酞注射液進(jìn)行治療可顯著改善腦梗死急性期病人缺血區(qū)腦血流灌注，從而改善神經(jīng)功能。本研究的局限之處在于樣本量較小，期待未來在該領(lǐng)域有更深入的研究。