中醫綜合方案干預急性脈絡膜前動脈區腦梗死的臨床進展情況及安全性研究

脈絡膜前動脈(AChA)區腦梗死是由脈絡膜前動脈供血障礙所引起的以偏癱、偏身感覺障礙和同向偏盲為主癥的急性腦血管病，約占急性腦梗死的8.3%[1]。超早期靜脈溶栓是治療AChA區腦梗死的最有效方法，但因時間窗原因，許多病人首診時已錯過溶栓的治療時機。目前單純抗血小板聚集、抗凝等治療均不能有效控制病情進展，因此探索中西醫結合方法治療AChA區腦梗死已成為研究熱點。近幾年來，我院采用血栓通、銀杏葉提取物雙活血聯合阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷片(波立維)雙聯抗血小板聚集及中藥益腎通脈方的綜合方案治療AChA區腦梗死取得了較好的臨床療效，本研究評價該方案治療AChA區腦梗死的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例來源于2015年6月—2017年3月在泰安市中醫醫院腦病科住院的AChA區腦梗死病人120例，根據析因設計采用隨機數字表法分為基礎治療組、中藥組、雙活血組、中醫綜合組，每組30例。4組病人性別、年齡、發病時間等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 4組AChA區腦梗死病人入組時臨床資料比較

1.2 診斷及中醫辨證標準 急性腦梗死診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》制定[2]。進展性腦梗死診斷標準參考歐洲進展性卒中研究專家組推出的定義制定[3]。中風病診斷標準參考《中藥新藥治療中風(腦卒中)臨床試驗指導原則(征求意見稿)》制定[4]。中醫證候診斷參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]和1997年發布的《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語證候部分》證候診斷標準制定。

1.3 納入標準 ①符合以上診斷及辨證標準；②影像學證實責任病灶在AChA支配的內囊后肢和(或)側腦室旁(見圖1)；③首次發病或既往發病未留下神經功能缺損；④年齡35～75歲；⑤發病時間在6～24 h；⑥神經功能缺損(NIHSS)評分3～16分；⑦病人知情同意，并簽署知情同意書。

圖1 責任病灶在AChA支配的內囊后肢和(或)側腦室旁影像資料

1.4 排除標準 ①經腦CT或磁共振成像(MRI)證實責任病灶為AChA支配的內囊后肢和(或)側腦室旁以外的新發梗死；②由炎性反應或自身免疫性動脈炎引起的腦梗死；③合并嚴重心、肝、腎等內科疾病；④癡呆、嚴重帕金森病、精神障礙；⑤妊娠及哺乳期女性。

1.5 脫落標準 ①不能按照要求完成治療，治療時間低于12 d者；②因不良反應中止治療者。

1.6 治療方法 4組病人均接受基礎治療，包括臥床休息，控制感染，預防肺栓塞、下肢深靜脈血栓形成；維持營養和水電解質平衡、處理并發癥；早期康復治療等。連續治療14 d。基礎治療組給予阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規格100 mg)100 mg，每日晚上睡前服1次，硫酸氫氯吡格雷[賽洛菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20130083，規格75 mg]，75 mg每日1次， 首次頓服300 mg。連續治療14 d。

中藥組在基礎治療組基礎上口服益腎通脈方中藥配方顆粒(北京康仁堂藥業有限公司)。方藥組成：制首烏20 g，山茱萸15 g，炒山藥15 g，麥冬15 g，石斛15 g，五味子5 g，肉蓯蓉15 g，茯苓30 g，菖蒲10 g，郁金10 g，當歸30 g，川芎30 g，葛根30 g，全蝎10 g，益母草30 g，炙甘草5 g。每日1劑，分2次服用。連續治療14 d。

雙活血組在基礎治療組基礎上給予注射用血栓通(批準文號：國藥準字Z20025652)500 mg 靜脈輸注，每日1次，銀杏葉提取物(批準文號：CH20030009) 20 mL靜脈輸注，每日1次。連續治療14 d。

中醫綜合組在基礎治療組基礎上加用血栓通、銀杏葉提取物以及益腎通脈方中藥配方顆粒。

1.7 觀察指標及方法 ①治療結束后評價臨床療效及臨床進展發生率；②治療前后NIHSS評分、日常生活能力(Barthel Index)評分；③計算病人中醫癥狀積分[5]，主要癥狀包括半身不遂、口舌歪斜、舌強語蹇、偏身麻木，根據無、輕度、中度、重度分別計0分、2分、4分、6分；次要癥狀包括腰膝酸軟、神疲乏力、面色晦暗、痛有定處、胸脘滿悶、眩暈昏蒙，根據無、輕度、中度、重度分別計0分、1分、2分、3分；根據舌質暗紫(或見淤斑、淤點)、舌苔白膩，脈沉無力(或脈弦澀)無計0分、有計1分。④治療前后血常規、尿常規、大便常規及潛血、肝腎功能、心電圖檢查，記錄治療過程中的不良反應。

1.8 療效判定標準 參照中華神經科學會1995年全國第四屆腦血管病會議通過的腦卒中病人神經功能缺損程度評分標準[6]，在治療14 d時進行療效評定。基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯效：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；有效：功能缺損評分減少18%～45%；無效：功能缺損評分減少或增加不足17%。

2 結 果

2.1 病例完成情況及不良反應 治療中無脫落病例，未發生腦出血轉化、死亡、過敏反應病例，主要不良反應：基礎治療組惡心2例；中藥組惡心1例，腹瀉1例；雙活血組惡心1例，頭脹痛1例；中醫綜合組腹瀉1例。上述病人未經特殊處理，癥狀均自行消失。

2.2 臨床療效及臨床進展率比較 基礎治療組、中藥組、雙活血組、中醫綜合組總有效率分別為66.7%、76.7%、80.0%、93.3%，經秩和檢驗，中藥組、雙活血組、中醫綜合組均優于基礎治療組(P<0.05)，中醫綜合組療效明顯優于中藥組、雙活血組(P<0.05)。基礎治療組、中藥組、雙活血組、中醫綜合組臨床進展發生率分別為60.0%、50.0%、46.7%、23.3%，中醫綜合組進展率低于其他各組(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組臨床療效與臨床進展情況比較

2.3 治療前后NIHSS、BI評分比較 4組治療后14 d NIHSS、BI評分優于治療前(P<0.05)。經析因設計方差分析，治療14 d，中藥組、雙活血組、中醫綜合組NIHSS、BI評分均明顯優于基礎治療組(P<0.05)，中藥與雙活血存在明顯交互作用(P=0.046，P=0.040)，提示中藥與雙活血在改善NIHSS、BI評分方面存在協同作用，同時應用可顯著提高臨床療效。詳見表3。

2.4 治療前后中醫證候積分比較 4組治療后中醫證候積分均較治療前有明顯改善(P<0.05)。治療后14 d，中藥組、中醫綜合組中醫證候積分均低于基礎治療組(P<0.05)；析因方差分析，中藥與雙活血未見顯著交互作用(P=0.161)。詳見表3。

表3 各組治療前后NIHSS、BI評分及中醫證候積分比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.05；與基礎治療組比較，2)P<0.05

3 討 論

AChA中96.0%～99.5%以單干自頸內動脈后側發出，沿視束向后外側走行[7]。由于AChA行程長，管徑細，一旦閉塞，容易發生腦梗死，尤其供應內囊后肢的前穿支動脈缺乏側支循環，內囊后肢及側腦室旁梗死更為常見，具有病灶小、癥狀重、易波動、致殘率高的特點。Derfinger等[8]研究報道，60%的AChA區腦梗死病人在發病3 d內出現病情進展，而有近30%病人預后不良。

泰安市中醫醫院張樹泉教授是國家中醫藥管理局第六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，從事中醫研究及臨床工作30余年，臨床經驗豐富，對缺血性中風病的治療經驗獨到。張教授認為，急性AChA區腦梗死基本病機為腎虛血瘀痰阻，腦組織損傷是腎虛的物質基礎，缺血半暗帶是血瘀的物質基礎，循環障礙及腦組織的水腫是痰阻的物質基礎，提出補腎活血化痰是急性AChA區腦梗死的基本治法。補腎填精可使腦髓得充，氣旺血生，血脈通暢；補腎氣可增強氣化功能，加快三焦氣化，促進水液代謝，氣血津液氣化有權；活血化瘀可使脈內瘀血得以化解，滯留腦中之瘀血得以消散，不僅有利于腦髓的培補，且有利于肢體功能恢復；化痰可減輕周圍組織炎癥及水腫，緩解顱內壓增高，改善局部血液循環，保護缺血腦組織，促進神經功能恢復。在此基礎上，結合現代藥理研究，通過多年臨床實踐的反復探索和篩選，精選十幾味中藥，組成了益腎通脈方。方中制首烏補腎益精，《本草綱目》云：“何首烏，足厥陰、少陰藥也……能收斂精氣，所以能養血益肝，固精益腎，健筋骨，烏髭發，為滋補良藥。不寒不燥，功在地黃、天門冬諸藥之上。”與當歸活血養血、菖蒲化痰開竅，共為君藥；山藥養陰益氣，山茱萸補益肝腎，石斛、麥冬、五味子滋養肺腎，茯苓、益母草活血化痰利水，全蝎通經活絡，川芎、郁金為血中之氣藥，活血行氣，為臣藥，輔以肉蓯蓉助腎陽，五味子斂腎陰，使陰得陽助生化無窮共為佐藥；炙甘草調和諸藥，是為使藥。諸藥合用，共奏補腎活血化痰之功。本研究顯示，益腎通脈方可顯著改善AChA 區腦梗死病人神經功能缺損程度，尤其可改善腰膝酸軟、神疲乏力、頭暈頭昏等臨床癥狀。

CHANCE研究結果表明，氯吡格雷聯合阿司匹林治療早期小卒中/短暫性腦缺血發作優于阿司匹林，且并不增加出血風險[9]。鑒于此，以阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷片雙聯抗血小板聚集作為AChA 區腦梗死的基礎治療。

活血化瘀中藥注射液可以從增加腦血流量、改善血液流變學、抗血栓、保護腦細胞等方面對腦梗死起到治療作用，目前廣泛應用于腦血管病治療。注射用血栓通(凍干)是從中藥三七提取的常用活血化瘀注射劑，其主要成分是三七總皂苷(totalsaponins of panax notoginseng， PNS)，具有活血祛瘀、通脈活絡的作用，用于瘀血阻絡、中風偏癱、胸痹心痛及視網膜中央靜脈阻塞癥。臨床研究顯示，注射用血栓通可通過抑制血小板聚集、促進纖溶、降低血黏度等方面改善缺血腦組織血氧供應[10]；同時中藥藥理研究顯示，PNS可以通過抑制缺血區腦組織炎癥反應[11]、細胞凋亡、氧化應激反應、細胞內鈣離子超載等而發揮保護缺血腦組織的作用[12]。銀杏葉提取物(extract from ginkgo biloba leaves， Egb) 是從銀杏葉中提取出的活性成分注射液，其主要成分為銀杏總黃酮苷和銀杏內脂。彭曉琴[13]通過Meta分析發現，銀杏葉提取物對急性腦梗死有很好的療效，國內外研究顯示，銀杏葉提取物具有擴張微循環[14]、清除自由基[15]、抑制脂質過氧化、促進神經髓鞘再生等作用。結合現代藥理研究成果，從改善缺血組織側支血管微循環、抗血栓、保護神經組織等不同角度出發，多年臨床實踐證實，應用血栓通聯合銀杏葉提取物治療急危重腦血管病療效良好。本研究結果顯示，雙活血治療急性AChA區腦梗死可在一定程度上提高有效率，減緩腦梗死的進展。

近年來，隨著中醫藥工作的深入開展，中西醫結合治療的優勢已經得到了廣大醫師及病人的認可。本研究顯示，包含阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷片雙聯抗血小板聚集，血栓通、銀杏葉提取物雙活血及中藥益腎通脈方的綜合方案，可顯著降低急性AChA區腦梗死臨床進展的發生率，減輕病人神經功能缺損程度，提高其日常生活能力，改善中醫臨床癥狀，且無明顯不良反應，對于急危重腦梗死的治療有臨床價值。本研究不足之處有：樣本量較少、試驗周期偏短、基礎研究不足等，今后有必要對其遠期療效及藥效機制做進一步探討。