近年兒童顱內靜脈血栓形成的大樣本文獻回顧性分析

姚春美，趙榮江2，高寶勤

顱內靜脈系統血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis， CVST)是一種少見的腦血管疾病，為缺血性腦卒中的特殊類型，可分為靜脈竇血栓形成和腦靜脈血栓形成兩種。前者根據解剖學分類可分為上矢狀竇、下矢狀竇、直竇、橫竇、乙狀竇和海綿竇等，后者主要包括大腦深淺靜脈系統的血栓形成[1]。在臨床中，以前者的血栓形成更為常見。CVST作為一種累及腦靜脈竇和靜脈系統的缺血性腦卒中，由于脈管系統的解剖特點，臨床表現與血栓形成的解剖部位缺乏特異的相對性，以及臨床表現無特異性，最重要的是臨床醫生缺乏診斷該病的意識，從而造成容易漏診、誤診是其最顯著的特點。由于與CVST相關的疾病如先天性發紺型心臟病已經得到有效的手術治療，故CVST的實際發病率應該逐漸下降，但是隨著神經影像學的發展，特別是臨床醫生對該病的認識逐漸提高，得到正確診斷的病例逐漸增多。雖然存在漏診、誤診的病例，CVST的發病率也多達(0.4～0.7)/10萬[2-3]。根據我國2014年全年新出生人口1 640萬人估算(數據來源于中華人民共和國2014年國民經濟和社會發展統計公報，中華人民共和國國家統計局)，那么每年新發CVST患兒數量在65～115例。但是截至目前，在我國報道的大樣本兒童CVST總共不足200例，且大部分為以神經科為專長的三甲醫院所報道，在地市級醫院或兒童專科醫院報道較少[4-8]。

本研究總結國內外兒童大樣本CVST(其中美國多中心的數據中含有部分新生兒，以兒童為主)的相關報道[4-10]，以分析兒童CVST的病因、臨床表現、影像學表現及預后，從而加深臨床醫生對該病的認識，為臨床醫生早期正確診斷CVST患兒提供一定的臨床思路，進一步提高該類疾病的診治水平，以提高CVST患兒的預后其及生存質量[4]。

1 人口學數據

在幾個大樣本報道中，所有患兒年齡均<18歲，其中美國多中心兒童CVST患兒年齡≤12歲[10]。其中中國108例，男∶女為1.4∶1；國外患兒112例(含25例新生兒)，男∶女為55∶57，接近1∶1，美國多中心兒童CVST以女性為主(占60%)。國內男女比例要高于國外，分析其原因：其一，我國兒童CVST病例中，男性發病率高于女性，但是由于我國目前尚無以人口篩查為基礎的CVST發病率，兒童CVST發病率的估計主要參考其他國家和地區所統計的數值，故有關這一原因尚無準確數據；其二，由于基層醫生對該病認識不足，需要就診于上一級醫院，而在中國部分地區女性患兒無法得到與男性患兒相同的護理、照顧和治療，導致大部分女性患兒不能夠就診于具有較好醫療條件的醫院，從而導致本組研究資料中國內診斷的CVST患兒以男性為主。

2 臨床表現

從報道中可以看出，大部分患兒的臨床表現以顱內壓增高、癲癇、局灶性神經癥和全身癥狀為主，其中，25%以上的患兒癥狀有頭痛、嘔吐、發熱、嗜睡、驚厥、顱神經異常、意識模糊、偏癱、昏迷，而這些癥狀可見于感染、脫髓鞘等各種感染和非感染性中樞神經系統疾病，無任何一項可特異性地指向CVST，這是導致漏診、誤診和治療延遲的最主要原因，從而使患兒遺留嚴重的神經系統后遺癥甚至死亡。而頭顱CT、磁共振(MRI)、磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography，MRV)、數字減影血管造影(DSA)對于CVST的診斷均有一定的價值，所以能否意識到該病并開出特異性的檢查是臨床醫生所面對的一大挑戰[1， 11-12]。

3 血栓形成傾向風險評估

要了解血栓形成的風險，首先應深入理解血栓形成的過程及參與血栓形成的各成分及作用。體內血栓的形成必須滿足3個條件：①心血管內皮細胞損傷。這是血栓形成最重要并且是最常見的原因。內膜損傷，內皮下膠原暴露可發揮強烈的促凝作用，通過一系列的反應，激活內外源性凝血系統，引起局部血液凝固，導致血栓形成。在兒童CVST患兒中，引起血管內膜損傷的因素以感染和免疫復合物沉積為多，所以存在上述表現的患兒，如果出現相應的臨床癥狀，應該考慮到CVST。②血流狀態的改變。這是影響血栓形成的第二個條件，主要指血液流速減慢和血流產生渦旋等改變，這有利于血栓形成。正常情況下，從血流中軸向外依次是紅細胞、白細胞、血小板，最外層為血漿，當血液流速減慢或產生渦旋時，血小板可進入最外層，從而增加了與內膜的接觸機會和黏附內膜的可能性，從而促進血栓形成。③血液凝固性增加。在某些特定條件下，血液凝固性增加也是導致血栓形成最重要的原因，這包括遺傳性高凝狀態和獲得性高凝狀態，有上述危險因素并存在相應臨床癥狀的患兒也應該考慮到CVST。

4 目前已報道的與CVST有關的危險因素

①遺傳性高凝疾病：如抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血因子Ⅴ的Leiden突變、凝血酶原20210位點突變和亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變；②獲得性高凝狀態：如腎病綜合征和抗磷脂綜合征；③感染：特別是耳部的感染如乳突炎和鼻竇炎，此外，腦膜炎也是發生CVST的重要影響因素；④炎癥性疾病：主要為結締組織病如系統性紅斑狼瘡和血管炎等；除上述因素，血液病、物理因素、脫水、惡性腫瘤也是引起CVST的重要原因[13-14]。最近的易栓因素與CVST形成的Meta分析得出的結論表明：各易栓因素發生CVST的OR值分別為：抗凝血酶缺乏7.06、蛋白C缺乏8.76、蛋白S缺乏3.20、因子ⅤG1691A突變3.26、凝血酶原G20210A突變2.43、脂蛋白(a)水平升高6.27、多個易栓因素存在11.86[15]。

雖然遺傳性高凝狀態作為CVST的危險因素已經得到廣泛認可，但是國內由于受到檢測條件的限制，對相關因素的關注度仍需提高。在本研究所納入的5個大樣本報道的108例患兒中，顯示有4例為低蛋白C或低蛋白S血癥，1例為凝血因子Ⅴ的Leiden突變，1例Ⅷ因子水平增高。而在108例患兒中，有多少例進行了上述相關因子的檢測，報道中未給出[4-8]。而在歐洲多中心的研究中發現，42例中有22例進行了蛋白S和C檢測，發現4例(18%)存在低蛋白S血癥，無一例存在低蛋白C血癥；20例進行凝血因子Ⅴ的Leiden突變檢測的患兒中無一例存在該因子的突變；在13例進行Ⅷ因子水平檢測的患兒中，7例(54%)存在高水平的Ⅷ因子。在該中心相關因素的檢測中，陽性結果還有：14例進行檢測的患兒中，4例(29%)存在亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變；其他包括20%存在抗心磷脂IgG水平的增高；11%發現有系統性紅斑狼瘡抗凝物的增高；15%存在抗凝血酶缺乏；陰性結果也顯示：15例患兒無一例存在凝血酶原20210位點的突變[9]。美國多中心的數據顯示：凝血因子Ⅴ的Leiden突變、蛋白C缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏的患兒分別為1例；蛋白S缺乏和系統性紅斑狼瘡抗凝物的患兒分別為2例，高胱氨酸尿癥3例[10]。從上述結果可以看出，不管是來自國內還是國外的數據，除高Ⅷ因子水平和低蛋白S外，遺傳性高凝疾病的檢出率并不高，由于迄今無上述相關危險因素的大樣本的篩查及統計，故無法明確遺傳性高凝疾病在兒童CVST中確切的百分比。

在其他導致CVST的危險因素，并能夠明確的因素中，國內以鼻部和耳部的感染最常見，其中在北京天壇醫院診斷的12例CVST患兒中，有7例患兒有鼻竇炎，5例存在乳突炎；其他國內報道雖然比例較少，也存在由鼻竇炎、乳突炎和中耳炎所導致的CVST的病例[4]。歐洲針對42例患兒報道中，雖然42例中僅有1例存在鼻竇炎，但是耳部感染(乳突炎)的發生率高達47%[9]；美國多中心的研究顯示，存在中耳炎、乳突炎和鼻竇炎的患兒占25%[10]。提示對兒童患兒，臨床醫生對具有相應的中樞神經系統癥狀的患兒，需要考慮到CVST的診斷。其他基礎疾病如腎病綜合征、血液系統異常、顱腦外傷、顱腦腫瘤亦多有報道，基礎疾病的存在也為臨床醫生診斷CVST提供了線索。

5 CVST影像學表現

CT、MRI、MRV、DSA都可以作為診斷CVST的手段，各個檢查都有其優缺點，在國內所報道的CVST患兒，大部分都進行了上述4項檢查中的至少2項，甚至4項。結合歐洲和美國多中心的數據，結合不同的檢測方法發現在CVST患兒中，主要累及的靜脈竇或靜脈系統詳見表1。不管是單個還是多個靜脈竇受累，上矢狀竇是發生血栓最常見的解剖部位，其次為橫竇、乙狀竇和直竇，該特征也可見于其他國家和地區的患兒[16-17]。海綿竇受累在國內未見報道，僅見于4例來自歐洲多中心的患兒[9]。

表1 CVST患兒主要累及的靜脈竇或靜脈系統分布 例

6 治 療

CVST的治療以綜合治療為主，包括病因治療、抗凝治療、溶栓治療以及手術和其他對癥治療[1， 12， 18]。雖然關于CVST的抗凝治療仍有不同意見，歐洲多中心數據發現，積極給予抗凝治療，患兒認知功能恢復較好[9]。

7 結 語

在國內報道的108例患兒中，61例(56.5%)患兒完全治愈，35例(32.4%)患兒臨床出現好轉，但遺留不同程度的神經功能損害；死亡患兒為12例(11.1%)。在歐洲和美國多中心的112例患兒中，40例(36%)患兒完全治愈，58例(52%)患兒臨床出現好轉，但遺留不同程度的神經功能損害；死亡患兒14例(12%)，其中包括6例新生兒。從兩組數據來看，國內的治愈率高于歐洲和美國多中心的數據，而臨床好轉的情況要低于后者，兩組數據死亡率相當。歐洲多中心數據表明與死亡相關的因素中，唯一有統計學意義的因素為入院時Glasgow昏迷評分<12分。認知功能在大齡兒童、無腦實質受損的患兒以及累及外側靜脈竇和/或乙狀竇的患兒更好。發病年齡較晚、累及外側靜脈竇和/或乙狀竇、無腦實質異常和積極予抗凝治療均為認知功能良好的獨立預測因素[9]。而我國對成人CVST的近期預后和多因素預測模型發現：年齡(≥37歲)、女性、意識障礙、直竇血栓形成和預后獨立相關，這與兒童CVST有較大差異[19]。