加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片對高血壓合并頸動脈粥樣硬化病人粥樣斑塊、血脂和血清ET、NO水平的影響

高血壓是指體循環(huán)動脈血壓異常增高導致血液對動脈壁沖擊力增加，動脈受累的臨床綜合征，也是導致動脈粥樣硬化的高危因素[1]。動脈粥樣硬化是指動脈受累以致動脈內膜積聚復合糖類、沉著類脂質粥樣、出血形成血栓，進而發(fā)生纖維組織增生、鈣質沉著，引發(fā)動脈鈣化，導致動脈壁增厚變硬并彈性退減的非炎癥病變[2]，是心腦血管類疾病發(fā)病的重要基礎[3]。目前臨床多采用鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑等藥物治療高血壓合并頸動脈粥樣硬化[4]。中醫(yī)學針對高血壓合并頸動脈粥樣硬化發(fā)病機制，認為治本在于臟腑，治標需化痰祛瘀，采用加味紅龍夏海湯治療能夠平肝潛陽、祛瘀消痰[5]。基于此，本研究采用加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片治療高血壓合并頸動脈粥樣硬化病人，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選標準

1.1.1 納入標準 發(fā)病年齡40～75歲；符合西醫(yī)或(和)中醫(yī)診斷標準者；頸動脈分叉部或(和)頸部雙側總動脈遠端或(和)頸內動脈起始部任一處有粥樣斑塊形成者；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，均自愿簽署知情同意書者。

1.1.2 排除標準 繼發(fā)性高血壓者；對本研究所使用藥物內成分有禁忌證或過敏者；凝血功能障礙者；伴嚴重自身免疫性疾病者；伴嚴重心腦血管疾病或肝腎功能障礙或惡性腫瘤性疾病者；精神障礙不能正常交流者；妊娠及哺乳期婦女。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》[6]診斷。血壓(收縮壓和/或舒張壓)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；參考美國心臟協(xié)會(AHA)和美國心臟病學會(ACC)的冠心病和其他動脈粥樣硬化血管病病人二級預防指南(2011更新版)[7]診斷標準，頸動脈內膜中層厚度(intimal medial thickness，IMT)≥1.0 mm。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參考《中醫(yī)內科常見病診療指南(2008年)》[8]和《中藥新藥臨床研究指導原則(2002年)》[9]擬定標準。主癥：頭痛且脹，頭暈目眩，胸悶煩惡。次癥：頭如裹，耳鳴或耳聾，口苦口干，面紅目赤，腰膝酸軟，汗出等。舌脈：舌淡苔白且脈沉細弱，或舌胖苔膩脈滑，或舌紅少苔且脈弦細而數(shù)，或舌質紫暗有瘀斑脈澀。同時具備以上主癥、次癥及舌脈≥1項者即可確診為高血壓。

1.3 臨床資料 選取2015年2月—2017年9月我院收治的高血壓合并頸動脈粥樣硬化病人114例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各57例。觀察組，男32例，女25例；年齡42～74(55.68±7.87)歲；高血壓病程5～9 (5.98±1.25)年；體質指數(shù)23.11～28.03(25.56±2.64)kg/m2。對照組，男30例，女27例；年齡40～71(54.55±8.04)歲；高血壓病程4～8 (5.57±1.33)年；體質指數(shù)22.67～27.93(24.99±3.15)kg/m2。兩組性別、年齡、高血壓病程等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.4 方法

1.4.1 對照組 給予苯氨氯地平片(廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國藥準字H20057316，5 mg×14片)、厄貝沙坦片(揚子江藥業(yè)集團北京海燕藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100164，75 mg×12片)、硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20130083，75 mg×7片]等藥物控制血壓。輕度高血壓予以每次苯氨氯地平片5 mg+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次/日；中度高血壓予以每次苯氨氯地平片5 mg+厄貝沙坦片75 mg+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次/日；重度高血壓予以每次苯氨氯地平片5 mg+厄貝沙坦片150 mg+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次/日。3周為1個療程，持續(xù)治療4個療程。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎上配合加味紅龍夏海湯治療。組方：川牛膝、地龍、海藻、懷牛膝、夏枯草、鉤藤、枸杞子、葛根各15 g，天麻、川芎各12 g。1劑/日，水煎取汁300 mL，分2次溫服。3周為1個療程，持續(xù)治療4個療程。

1.5 檢測指標

1.5.1 IMT與斑塊面積 病人取仰臥位，暴露頸前部，采用型號為HP-8500的美國彩色多普勒超聲診斷儀，以7.5 MHz的探頭頻率分別檢測頸動脈分叉部、頸部雙側總動脈遠端、頸內動脈起始部3處近皮膚側的IMT，每部位各測3次后取平均值為最終IMT，并測量頸動脈粥樣斑塊面積。IMT正常時<1.0 mm，增厚時≥1.0 mm；形成斑塊時IMT≥1.3 mm[10]。

1.5.2 血脂指標水平 總膽固醇(total cholesterol，TC)采用高效液相色譜法，儀器購自上海禾工科學儀器有限公司(儀器型號為Vertex Sti P5000)；三酰甘油(triglyceride，TG)采用甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶偶聯(lián)法，試劑盒購自浙江泰司特生物技術有限公司；低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)均采用直接勻相法，試劑盒購自長春匯力生物技術有限公司；TC≥5.72 mmol/L、TG>1.7 mmol/L、LDL-C≥3.64 mmol/L為升高，HDL-C<0.91 mmol/L為降低[11]。

1.5.3 炎性因子 治療前后空腹抽取2 mL靜脈血于含有500 ku/mL抑肽酶和1 mg/mL乙二胺四乙酸的試管，3 mL靜脈血于血清分離管，將試管中混有抑肽酶和乙二胺四乙酸的靜脈血離心15 min后，保存于低溫環(huán)境(-70 ℃)以備測定血清內皮素(endothelin，ET)；將血清分離管中的靜脈血離心15 min，保存于低溫環(huán)境(-30 ℃)以備測定一氧化氮(nitric oxide，NO)。ET測定采用Titer ZymeEIA酶免疫檢測法，試劑盒購自上海哈靈生物科技有限公司； NO濃度測定采用硝酸還原法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。

1.5.4 安全性觀察 觀察兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.6 療效判定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定。無效：中醫(yī)證候評分<30%，舒張壓和收縮壓均未下降且無下降趨勢，臨床體征和癥狀均未好轉；有效：中醫(yī)證候評分>30%，收縮壓和舒張壓均下降，收縮壓下降0～20 mmHg，舒張壓下降0～10 mmHg，臨床體征和癥狀均明顯好轉；顯效：中醫(yī)證候評分>70%，收縮壓和舒張壓均下降，且收縮壓下降20 mm Hg以上(含20 mmHg)，舒張壓下降10 mmHg以上(含10 mmHg)，臨床體征和癥狀均基本消失。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效 觀察組總有效率為89.47%，對照組總有效率為70.18%，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=6.591，P=0.010

2.2 兩組治療前后頸動脈粥樣斑塊情況 治療前兩組IMT和斑塊面積比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組IMT和斑塊面積較治療前均減少，觀察組IMT和斑塊面積均低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后頸動脈粥樣斑塊情況比較(±s)

2.3 兩組血脂水平 治療前兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組TC、TG、LDL-C較治療前均降低，HDL-C較治療前上升，觀察組TC、TG、LDL-C均低于對照組，HDL-C高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組血清ET、NO水平 治療前兩組ET、NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組ET水平較治療前下降，NO水平較治療前上升，觀察組ET水平低于對照組，NO水平高于對照組(P<0.05)。對照組治療前后ET、NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

2.5 兩組治療期間不良反應 治療期間，觀察組發(fā)生腹瀉、食欲不振各1例，不良反應發(fā)生率為3.51%；對照組發(fā)生腹瀉2例，食欲不振2例，頭暈1例，消化不良1例，不良反應發(fā)生率為10.53%，兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表3 兩組血脂水平比較(±s) mmol/L

表4 兩組血清ET、NO水平比較 (±s)

表5 兩組不良反應情況比較 例(%)

注：兩組總發(fā)生率比較，χ2=2.151，P=0.142

3 討 論

高血壓是臨床常見慢性疾病，機體外周血壓上升是其主要特征，也是導致頸動脈粥樣硬化的主要誘因[12]。研究表明，高血壓參與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展有關，主要是通過刺激機體血管內膜及炎癥或(和)改變血流動力學[13]。長期高血壓和(或)頸動脈粥樣硬化均有可能導致心腦血管疾病發(fā)生，而穩(wěn)定動脈粥樣斑塊性質、緩解脂質代謝障礙及促進血管內皮功能改善等手段則可防治心腦血管疾病發(fā)生[14]。氫氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，可選擇性抑制血小板受體與血小板膜二磷酸腺苷結合而抑制因動脈內膜受損引發(fā)的血小板聚集，阻斷微血栓形成，預防動脈粥樣硬化[15]。陳士新等[16]研究報道，氫氯吡格雷預防動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展主要是通過抑制炎癥因子P-選擇素表達來抑制血小板活化。夏永梅等[17]研究表明，氫氯吡格雷可穩(wěn)定動脈粥樣斑塊。

中醫(yī)學理論認為，高血壓合并頸動脈粥樣硬化屬“頭風”“中風”“ 眩暈”等范疇[18-19]。《丹溪心法》中指出：“痰挾血瘀，遂成窠巢”， 窠巢即動脈粥樣硬化；《醫(yī)學正傳》中表述：“血瘀至眩”；《內經(jīng)》中論述：“諸風掉眩，皆屬于肝”。中醫(yī)學認為高血壓合并頸動脈粥樣硬化發(fā)病機制為虛實夾雜、本虛標實，正虛邪實。虛在臟腑陰虛，實為痰濁血瘀而痰瘀痹阻[20]，該病治療主要在于調補肝腎、活血化痰。加味紅龍夏海湯屬中藥方劑，方中川牛膝活血化瘀并益補肝腎，地龍清熱熄風，海藻消痰軟堅，懷牛膝活血且補益肝腎，夏枯草平肝散郁結，鉤藤與天麻平肝潛陽且活血通經(jīng)，枸杞子滋補肝腎，葛根升陽止瀉，川芎活血化瘀且祛風通絡，諸藥相伍，共奏滋腎平肝、活血化瘀、化痰通絡之功效。郭慧君等[21]研究表明，平肝通絡可降低頸動脈內膜中層厚度。曾令斌[22]認為，活血化瘀可降低血壓、改善腦部微環(huán)境。劉東坡[14]表示，化痰通絡可降低頸動脈IMT值、頸動脈粥樣斑塊總積分與斑塊面積，有效控制TC、TG、LDL-C和HDL-C水平。

本研究結果顯示：治療后，兩組IMT和斑塊面積均較治療前減少，觀察組IMT和斑塊面積均低于對照組，提示加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片可有效延緩IMT的進展，穩(wěn)定粥樣斑塊；兩組TC、TG、LDL-C較治療前均降低，HDL-C較治療前上升，觀察組TC、TG、LDL-C均低于對照組，HDL-C高于對照組，提示加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片可有效緩解脂質代謝障礙，改善血脂水平。觀察組ET水平較治療前顯著下降，NO水平較治療前上升，觀察組ET水平低于對照組，NO水平高于對照組，提示加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片可有效改善血管內皮功能。綜合分析兩組臨床療效，結果顯示觀察組總有效率高于對照組，提示加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片可提高臨床療效。

綜上所述，采用加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片治療高血壓合并頸動脈粥樣硬化病人，可有效穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血脂水平和血管內皮功能，提高臨床療效。但由于本研究樣本量較小，隨訪期較短，對藥物不良反應相關研究較為淺顯，今后將增加樣本量并延長隨訪期進一步研究，重視對藥物不良反應的觀察。