兩種鈣拮抗劑用藥方案對SAH病人腦血管痙攣發生率、生活質量及實驗室指標的影響

蛛網膜下腔出血(SAH)是一類因腦血管病變導致管腔破裂，血液流入蛛網膜下腔而引起的神經系統常見疾病。流行病學報道顯示，SAH病人占腦血管疾病的7%～11%，其中顱內動脈瘤是最主要致病因素[1-2]。SAH 病人術后常易合并腦血管痙攣，加重缺血性腦損傷，導致再出血甚至死亡，嚴重威脅病人生命安全[3]。以尼莫地平為代表的鈣拮抗劑是目前針對SAH病人繼發腦血管痙攣的主要預防藥物之一，已被證實具有良好近遠期療效，但對于其用藥方式選擇方面尚無統一標準[4]。本研究觀察2013年3月—2016年3月收治的100例SAH病人，分別給予尼莫地平靜脈輸注與腦池灌注輔助治療，探討兩種鈣拮抗劑用藥方案對SAH病人腦血管痙攣發生率、生活質量及實驗室指標的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年3月—2016年3月收治的100例SAH病人，以隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組50例。對照組：男18例，女32例；年齡46～73(56.22±6.70)歲；根據WFNS分級標準劃分：3級30例，4級20例；根據動脈瘤發生位置劃分：大腦中動脈14例，前交通動脈23例，后交通動脈13例。觀察組：男16例，女34例；年齡45～71(56.10±6.67)歲；根據WFNS分級標準劃分：3級28例，4級22例；根據動脈瘤發生位置劃分：大腦中動脈12例，前交通動脈24例，后交通動脈14例。兩組病人臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.1.1 納入標準 經頭顱CT或數字減影血管造影(DSA)確認顱內動脈瘤繼發SAH；發病后72 h行夾閉栓塞術；年齡45～75歲；WFNS分級3～4級；研究方案經醫院倫理委員會批準；病人家屬簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 多發動脈瘤難以完全夾閉；其他原因導致腦血管痙攣；顱內血管異常；肝腎功能不全；長期應用激素類藥物；糖尿病；精神系統疾病；凝血功能障礙；臨床資料不全。

1.2 治療方法 兩組均行氣管插管機械通氣、抗感染、脫水、營養神經及糾正水電解質平衡紊亂。對照組采用尼莫地平林格氏溶液靜脈泵注治療，泵注速率為2～4 mL/h。觀察組采用尼莫地平林格氏溶液腦池灌注，灌注量為20 mL/h。尼莫地平均為山東濰坊制藥廠有限公司生產，規格10 mL∶2 mg，國藥準字H20054517，尼莫地平林格氏溶液濃度為0.01 mg/mL。兩組治療時間均為48 h。

1.3 觀察指標 ①術后7 d腦血管痙攣發生率；判定標準為術后意識狀態惡化，或新發局灶定位性體征[5]；②術后7 d再出血率；③意識狀態評價采用格拉斯哥昏迷(GCS)評分[5]，評價內容包括睜眼、語言及運動反應，總分15分，分值越低提示意識狀態越差；④日常生活質量評價采用Barthel指數評分[5]，總分100分，分值越高提示日常生活質量越佳；⑤實驗室指標包括血清基質金屬蛋白酶(MMP-9)、紅細胞生成素(EPO)、S-100鈣結合蛋 Bβ(S-100β)水平，均采用酶聯免疫吸附法進行檢測；檢測儀器采用瑞士Roche公司生產Cobas c311型全自動生化分析儀；⑥術后腦積水發生率。

2 結 果

2.1 兩組腦血管痙攣發生率比較 觀察組腦血管痙攣發生率低于對照組(4.00%與20.00%，P<0.05) 。

2.2 兩組再出血率和死亡率比較 觀察組再出血率和死亡率均顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組再出血率和死亡率比較 例(%)

與對照組比較，1)P<0.05

2.3 兩組治療前后GCS評分和Barthel指數評分比較 觀察組治療后GCS評分和Barthel指數評分均高于對照組及本組治療前(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人治療前后GCS評分和Barthel指數評分比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組治療前后實驗室指標水平比較 觀察組治療后MMP-9、EPO及S-100β水平均優于對照組及本組治療前(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后實驗室指標水平比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較；2)P<0.05

2.5 兩組腦積水發生率比較 觀察組腦積水發生率低于對照組(10.00%與26.00%，P<0.05)。

3 討 論

目前世界范圍內SAH年發生率可達10～35 /10萬人，而作為病人主要嚴重并發癥之一，腦血管痙攣多于SAH發生后3～5 d出現[6]。已有研究顯示，SAH后腦血管痙攣病人可見顱內動脈顯著收縮，腦組織血流灌注量減少，進而誘發神經功能遲發性障礙[7-8]，同時腦血管痙攣還能夠引起神經組織微循環障礙，抑制紅細胞流動性，提高血小板聚集水平，增加血液黏稠度，進一步加重神經元缺血缺氧狀態，最終導致神經細胞二次損傷。目前醫學界對于SAH后腦血管痙攣發病機制尚未完全闡明，大部分學者認為腦血管平滑肌細胞內Ca2+超載在其病情進展過程中發揮著關鍵作用[9]。

尼莫地平是目前腦血管痙攣主要預防藥物之一，已被美國卒中協會作為一線藥物列入指南[10]；作為經典鈣拮抗劑之一，其可經血藥屏障與神經元鈣離子通道受體緊密結合，對外鈣內流進行高效調控，從而達到促進受損神經元功能恢復和增強腦組織缺氧耐受性的目的；此外尼莫地平還能夠通過抑制血管平滑肌收縮進一步提高局部抗痙攣效應[11]。已有研究顯示，預防SAH后腦血管痙攣發生關鍵在于早期盡可能清除顱內積血，但單純依賴手術難以達到滿意促血腫吸收效果。而尼莫地平腦池灌注可通過持續腰大池引流，提高蛛網膜下腔中積血引流效果，降低腦血管痙攣發生風險[12]；同時尼莫地平直接作用于腦組織，更有助于降低腦血管平滑肌細胞內Ca2+進入量，降低血管平滑肌收縮水平[13]。

本研究結果中，觀察組腦血管痙攣發生率、再出血發生率及死亡率均低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后GCS評分和Barthel指數評分均高于對照組及本組治療前(P<0.05)，提示尼莫地平腦池灌注用于SAH病人有助于降低腦血管痙攣、再出血及死亡風險，改善意識狀態及提高生活質量；觀察組治療后MMP-9、EPO及S-100β水平均優于對照組及本組治療前(P<0.05)，表明SAH病人術后給予鈣拮抗劑腦池灌注可對MMP-9、EPO及S-100β水平進行有效調節，這可能是用藥方式具有更佳預防效果機制所在。已有研究顯示，腦血管疾病病人外周血MMP-9水平顯著增加，且與血腫病灶體積呈正相關[14]；同時其在誘發腦血管炎癥反應和痙攣方面作用亦被證實。有學者報道顯示，EPO能夠有效調節腦血流灌注量、加快血管內皮細胞增殖進程，降低血管平滑肌Ca2+內流，并有助于降低血管炎癥因子，這些均是腦血管痙攣發生的重要保護因子[15]。而近年來報道顯示，在顱腦損傷或腦血管疾病發生后，在白介素-1(IL-1)刺激下S-100β量顯著提高，可加重局部神經元毒性作用，增加腦血管痙攣發生風險[16]。

腦積水是SAH后常見并發癥之一，相關報道顯示，發生率可達28%～42%[12]。本研究結果中，兩組病人腦積水發生率均較低，可能與腰大池引流應用密切相關；同時觀察組腦積水發生率低于對照組(P<0.05)，證實鈣拮抗劑腦池灌注用于SAH病人治療有助于降低腦積水發生風險，改善疾病遠期預后，而這一優勢與腦池灌注具有腦脊液置換效應密切相關[11]。

綜上所述，鈣拮抗劑腦池灌注用于SAH病人治療可有效避免腦血管痙攣發生，降低再出血和死亡風險，減輕神經功能損傷，提高生活質量，并有助于調節MMP-9、EPO及S-100β水平，價值優于靜脈輸注治療。