黨黃抗癌湯配合腫瘤細胞減滅術中腹腔熱灌注及化療治療IV期上皮性卵巢癌臨床研究*

李 斌，黃 蓉，李紅霞， 郭娟蓀

1.陜西省安康市中醫醫院血液風濕科(安康 725000);2.延安大學附屬醫院婦科(延安716000);3.陜西省安康市中心醫院感染性疾病科(安康 725000)

卵巢癌是臨床最常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一，具有病死率較高、危害大及治療難度高等特點，其中上皮性卵巢癌約占全部卵巢癌的85%～90%，是卵巢癌中死亡率最高的亞型之一，嚴重威脅著女性生命健康[1-3]。由于上皮性卵巢癌在早期階段多無明顯特征，故患者確診時往往已處于癌變晚期，失去了手術機會，而此時患者體質多較為虛弱，且常伴有腹腔大面積積液及腫瘤轉移，故難以耐受常規的化療方案[4-5]。目前，細胞減滅術后腹腔熱灌注化療已逐漸發展為IV期上皮性卵巢癌的主要治療方法，其不僅有清除游離癌細胞及微小轉移灶的區域熱化療優勢，還存在切除可見癌灶的手術優勢，但對于部分患者而言，仍存在著耐受性較差及治療效果不夠明顯等不足，還需不斷進行優化[6]。傳統中醫學認為，惡性腫瘤的發生與機體正氣虛弱密切相關，故選用具有扶正培本作用的中成藥，并聯合西醫手術及放化療等方法進行治療，可進一步提高治療效果[7]。為此，本課題組采用自擬黨黃抗癌湯聯合腫瘤細胞減滅術后腹腔熱灌注治療IV期上皮性卵巢癌，療效較好。

資料與方法

1 一般資料 將2012年5月至2015年5月我院收治的234例IV期上皮性卵巢癌患者作為研究對象，并根據入院順序對上述患者進行編號，采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組117例。觀察組年齡(61.4±5.5)歲；卡氏評分(81.4±8.0)分。對照組年齡(62.3±5.6)歲；卡氏評分(80.9±8.1)分。病理類型包括漿液性腺癌，黏液性腺癌，未分化癌；轉移部位包括子宮，結腸，淋巴，肝臟以及其它部位；病灶部位包括單側卵巢和雙側卵巢及腹水量1～1000 和>1000 ml等一般情況相比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

中醫辨證標準:根據患者臨床證候對其進行中醫辨證分型，屬氣陰兩虛型：腹中積塊日久，神疲乏力，日漸消瘦，時有低熱，面色蒼白，不思飲食，腹大如鼓，舌質紅或淡，少苔，脈弦細或沉細弱。

納入標準：①根據病理組織學、彩超及CT等檢查結果，確診為IV期上皮性卵巢癌的患者；②年齡大于18歲且小于75歲的患者；③預計生存時間≥3個月且卡氏評分≥70分的患者；④存在可測量病灶的初治患者；⑤由我院倫理委員會批準，本人同意參與本研究并簽署知情同意書的患者。

排除標準：①心肺功能、肝腎功能及造血系統存在嚴重異常的患者；②參與本研究1個月內接受過其他藥物或手術治療的患者；③嚴重過敏體質的患者。

2 治療方法

2.1 對照組：患者給予腫瘤細胞減滅術后腹腔熱灌注治療：于全麻狀態下對患者行剖腹探查，取腹部正中部位切口，由劍突向下至恥骨聯合，開腹后對腫瘤侵犯嚴重程度進行檢測，探查范圍包括雙附件、闌尾、大網膜、全子宮及盆腔淋巴結等。探查結束后，對患者施行腫瘤細胞減滅術，殘留病灶的最大直徑應小于2 cm。腫瘤細胞減滅術結束后，對患者進行開放式非循環腹腔熱灌注治療，化療藥物為500 mg卡鉑加120 mg多西他賽，灌注溫度設置為(43.0±0.5)℃，灌注持續時間為90 min，灌注結束后減張縫合并關腹。術后第3 d開始，采用TP方案(多西他賽+順鉑)對患者進行全身化療：靜脈滴注給予多西他賽75 mg/m2(d1)聯合順鉑70 mg/m2(d1～d3)，21 d/周期，共進行5個周期(105 d)，全身化療期間必須對患者的生命體征進行嚴密的監護，做好過敏等緊急情況的搶救準備。

2.2 觀察組：在對照組治療的基礎上另口服給予黨黃抗癌湯(黨參、黃芪各20 g，北沙參、女貞子、麥冬、制黃精各10 g)，1劑/次，1次/d，以水煎煮并濃縮至300 ml左右，均于晚飯后服用，治療時間與全身化療5個周期保持一致(105 d)。

3 觀察指標

3.1 生存質量：治療前及治療后(第105 天)，分別采用第4版卵巢癌特異性量表(FACT-OV4)中相關評價方法，對兩組患者的生存質量指標進行評價，主要指標包括情感狀況、附加關注、生理狀況、社會/家庭狀況及功能狀況，其中社會/家庭狀況及功能狀況評分越高表示生存質量越好，情感狀況、附加關注及生理狀況評分越高表示生存質量越差[8]。

3.2 免疫功能：治療前及治療后(第105 天)，分別抽取兩組患者的靜脈血5 ml，檢測其中T淋巴細胞亞群(CD3+和CD4+)，免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)水平。

3.3 遠期療效評價：對兩組患者進行為期2年的電話隨訪，隨訪頻率為2個月，統計兩組患者治療1年、2年的生存率，并觀察患者總生存時間(Overall survival，OS)及無疾病進展生存時間(Progression-freely-survival，PFS)。

3.4 全身化療副作用評價：采用WHO對于化療藥物毒副作用評價統一標準，對所有患者治療期間各類毒副反應進行評價，主要評價項目包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝腎功能損傷、血小板降低、白細胞計數降低及周圍神經病變等。

結 果

1 兩組患者生存質量比較 見表1。治療前，兩組患者情感狀況、附加關注、生理狀況、社會/家庭狀況及功能狀況評分均基本一致(P>0.05)。治療后，與治療前相比較，兩組患者上述各項評分均有顯著改善(P<0.05)，且觀察組改善程度均顯著優于對照組(P<0.05)。

表1 兩組患者生存質量比較(分)

2 兩組患者免疫功能比較 見表2。治療前，兩組患者外周血CD3+、CD4+、IgA、IgG和IgM水平均基本一致(P>0.05)。治療后，與治療前相比較，觀察組患者上述指標均顯著增高(P<0.05)，而對照組上述指標水平則均基本一致(P>0.05)。治療后，觀察組上述免疫功能指標均顯著高于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者免疫功能比較

3 兩組患者遠期療效比較 見表3。在兩年的隨訪期內，觀察組中出現13例失訪，其中6例失去聯系，7例自愿退出，有效病例104例；對照組中出現15例失訪，其中5例失去聯系，10例自愿退出，有效病例102例。觀察組1年生存率、2年生存率、OS及PFS均明顯高于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者遠期療效比較

注：兩組比較，t/χ2=3.502，3.671，3.193，3.274，P<0.05

4 兩組患者全身化療副作用比較 見表4。治療期間，觀察組惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝腎功能損傷、血小板降低、白細胞計數降低及周圍神經病變等毒副作用發生率均明顯低于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者全身化療毒副作用比較 [例(%)]

討 論

卵巢上皮性癌是婦產科最常見的惡性腫瘤之一，由于該疾病早期階段常缺乏典型的臨床表現，故約76%的患者確診時已處于IV期階段，并常伴有顱內轉移、肝實質轉移及腹腔內種植，患者5年生存率不足40%，嚴重威脅女性生命健康[9-10]。細胞減滅術中腹腔熱灌注是治療包括卵巢上皮性癌在內的部分婦科及胃腸道惡性腫瘤來源腹膜癌的最新方法，其通過聯合化療、手術治療及熱療于一體，采用手術最大限度清除癌癥病灶，再根據正常組織與癌細胞對溫度耐受性的特殊差異，將溫熱灌注液與化療藥物相互混合，并加熱到一定的溫度灌注至癌癥患者腹腔中，利用機械沖洗作用、高溫與化療藥物抗癌的協同作用及對癌細胞的直接殺傷效應治療腫瘤，兼有手術切除病灶、殺滅游離癌細胞及清除微小轉移灶的區域熱化療優勢，可有效改善患者生活質量，延長患者生存時間[11-13]。

近十年來，細胞減滅術中腹腔熱灌注治療晚期卵巢癌已獲得了越來越廣泛的認同，并逐漸發展為部分婦科惡性腫瘤來源腹膜癌的標準化治療手段，但在我國范圍內，該方法在IV期卵巢上皮性癌的治療領域中尚未形成廣泛共識，還需進行深入研究[14-15]。與此同時，由于IV期卵巢上皮癌患者體質較弱，常無法耐受細胞減滅術中腹腔熱灌注治療，尤其是對于術后全身化療的耐受性較差，故如何提高細胞減滅術中腹腔熱灌注治療效果，改善患者生存質量是婦科腫瘤醫師亟需解決的重大課題[16]。諸多研究結果表明，中醫藥治療卵巢癌等惡性腫瘤不僅可有效保證患者各臟器的正常運轉，還能夠有效維持患者體內環境的平衡狀態，對于激活機體自身抗腫瘤因素具有重要意義。然而采用中醫藥與細胞減滅術中腹腔熱灌注聯合治療卵巢癌的研究極少，該中西醫結合療法是否可減少毒副作用，提高治療效果仍有待探討[17]。傳統中醫對卵巢癌的稱謂不一，但根據卵巢癌發病特征及臨床表現，多數學者認為該疾病屬婦科雜病 “積聚”、“腸覃”、“瘕”及“石瘕”等范疇，多由于寒溫失節，致臟腑之氣虛弱，而食飲不消，聚結在內所致，或寒氣客于腸外而與衛氣相搏，留之不去，始生腸蕈，表明該疾病主要病因為外邪寒氣入侵，而內為營衛失調、臟腑氣虛所致病[18]。

扶正培本理論是中醫治療癌癥的經典理論，其最早的理論依據為《黃帝內經》中的“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣存內，邪不可干”，此后張元素等中醫大家對治療腫瘤的“補”法進行了詳細的解釋，提出“養正積自消”的著名論點，對后世中醫學者治療惡性腫瘤的啟發頗多。根據扶正培本理論，現代中醫藥研究結果表明，惡性腫瘤的治療應該是多方面、多途徑及多靶點聯合作用的原則，還與提高CD3+及CD4+水平，激活K細胞、NK細胞及吞噬細胞活性，提高機體免疫功能密切相關，主要治療手段為扶正培本、軟堅散結、活血化瘀、化痰祛濕及清熱解毒，但由于醫藥學界對于該理論的具體作用機制尚未研究清楚，故其確切的作用機制尚有待深入研究[19]。為此，基于扶正培本理論，本課題組觀察了自擬黨黃抗癌湯對IV期卵巢上皮性癌細胞減滅術中腹腔熱灌注后治療效果的影響，該方劑主要由黨參、黃芪、北沙參、女貞子、麥冬及制黃精等中藥組成，具有扶正培本、滋腎養肝及健脾和胃等功效，對于提高患者免疫力，增強患者體質，降低毒副作用具有重要意義[20-21]。方中黨參扶正固本、補中益氣；黃芪補氣固表、利尿托毒；北沙參益胃生津；女貞子滋補肝腎；麥冬生津補氣；制黃精滋腎潤肺，補脾益氣，諸藥共奏扶正、培本、養肝、健脾之功效。

本組研究結果顯示，治療后觀察組各項生活質量評分改善程度均顯著優于對照組、免疫功能指標水平均顯著高于對照組，且各項毒副作用發生率均明顯低于對照組，提示黨黃抗癌湯可有效改善患者生活質量，提高患者免疫力，降低毒副作用。此外，觀察組1年生存率、2年生存率、OS及PFS均明顯高于對照組，提示黨黃抗癌湯的使用還能夠有效延長患者的生存時間。然而本研究仍存在著藥物具體作用機制探討不清等不足，后期研究中還需要對其進行深入探討。

綜上所述，利用黨黃抗癌湯聯合細胞減滅術中腹腔熱灌注治療IV期卵巢上皮性癌可有效提高患者生活質量及免疫功能，延長患者生存期。