調肝理腎解毒湯治療乳腺癌術后骨轉移臨床研究*

沈 新，馬佳佳，徐 陽，張 毅，施 海△

1.濟南軍區總醫院普通外科(濟南250031)；2.空軍軍醫大學西京醫院婦產科(西安 710032)；3.西安市第三醫院普外科(西安 710018)

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤，近年來發病率持續上升。據統計，全球范圍內每年約有130萬人確診為乳腺癌[1]，骨骼是乳腺癌最常見的轉移部位。研究報道，癌細胞骨轉移之后會破壞骨的微環境，最終造成患者患上骨痛、骨質疏松、高鈣血癥等嚴重并發癥[2]，具有很高的發病率和死亡率，90%的骨轉移患者會經歷強烈骨痛，降低患者的生活質量[3]。現今，針對乳腺癌骨轉移的西醫藥物治療主要是利用雙膦酸鹽[4]及其衍生物進行，毒副作用較大，遠期療效欠佳，所以，發展中醫藥治療乳腺癌術后骨轉移越來越被重視。中醫學把乳腺癌骨轉移屬歸類于“骨痹”，腎虛為本，“痰、疾”為標，患者因久病致氣血、肝腎虧虛，而骨不生、不強、不堅。乳腺癌術后骨轉移患者多為肝腎陰虛證，應以滋肝補腎、養陰益精為主治療。本研究討論了自擬調肝理腎解毒湯對治療乳腺癌術后骨轉移的療效，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年6月至2018年6月醫院收治的110例乳腺癌術后骨轉移患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各55例。觀察組中，年齡27～62歲，平均(42.16±3.13)歲；轉移灶部位：骨盆7例，腰椎19例，肩胛骨10例，胸椎9例，胸骨10例；術前乳腺癌分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期36例，Ⅲ期11例；病理類型：非浸潤性18例，浸潤性30例，其他癌7例。對照組中，年齡29～66歲，平均(44.58±4.23)歲；轉移灶部位：骨盆6例，腰椎20例，肩胛骨13例，胸椎8例，胸骨8例；術前乳腺癌分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期38例，Ⅲ期13例；病理類型：非浸潤性15例，浸潤性31例，其他癌9例。一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

西醫標準：參照《新編常見惡性腫瘤診治規范》[5]，由病理學診斷的乳腺癌患者，經ECT、PET-CT、全身骨掃描、MRI、病理活檢確診為骨轉移患者；中醫標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]和《中醫虛癥辨證參考標準》[7]，辨證為肝腎陰虛證，主證：局部隱性漲痛，疼痛間歇，局部皮色暗紅，腰膝酸軟；兼證：失眠盜汗，形體消痩，失眠盜汗，煩熱，面色少華，脅痛；舌脈：舌紅絳，少苦，脈弦細或細數。

納入標準：①經病理學明確診為乳腺癌；②原發病灶均進行全乳根治術；③術后經ECT、PET-CT、全身骨掃描、MRI、病理活檢確診為術后骨轉移患者；④年齡27～66歲，患者均為女性；⑤重要臟器如心、腦等無嚴重損害；⑥經醫院倫理委員會審批，患者自愿參與本研究。排除標準：①不符合診斷標準者；②患有其他惡性腫瘤或腫瘤轉移者；③有智力或精神障礙者，不能判斷自身癥狀者；④妊娠/哺乳期婦女；⑤入組前已接受抗骨轉移治療者。脫落標準：①對藥物嚴重過敏者退出研究；②未按規定用藥或臨床資料收集不全；③發生特殊生理變化或并發癥，應采取其他治療方案。

2 治療方法

2.1 對照組：采用唑來膦酸(注冊證號：H20070127)4 mg加入250 ml葡萄糖注射液中進行靜脈滴注，28 d/次，共四次。

2.2 觀察組：在采用唑來膦酸治療的基礎上，加用自擬調肝理腎解毒湯治療，方劑組成：白花蛇舌草、白芍、杜仲、白術、黨參各15 g，狗脊、蒺藜各10 g，柴胡、枳殼、香附、茯苓各6 g，炙甘草5 g。加減：納差者加炒谷和麥芽各15 g；食欲不振者加山楂和麥芽各10 g；腎虛久病者加黃芪、麻風和當歸各10 g；脅痛者加延胡索15 g，青皮10 g。 1 d1劑，煎水前常溫純凈水400 ml浸泡30 min，煮沸15 min，煎3遍去滓混合，取汁180 ml～260 ml，分早晚2次分服120 ml。一個療程為兩個月，兩個療程評價療效。

3 觀察指標 ①治療有效率。采用實體瘤療效評價標準從CR、PR、SD及PD角度對兩組患者療效率進行評估；②兩組治療前后中醫癥候評分。分別從疼痛、腰膝酸軟、煩熱、失眠、消瘦五種癥狀積分對比。參照中醫診斷標準將癥狀分為輕度、中度和重度，對應1、2和3分來評價中醫證候的變化情況；③兩組治療后骨痛緩解率比較。治療結束后，按照通用的VRS標準，用0～Ⅲ級來評價疼痛程度；④兩組治療前后骨鈣素(N-MID)、人總I型前膠原氨基端延長肽(TP1NP)及β膠聯降解產物(β-CTx)水平變化。清晨空腹，于靜脈注射99mTc-MDP前抽取靜脈血2～3 ml，立即分離，-20℃冰凍保存。血清N-MID、TP1NP和β-CTx水平檢測采用電化學發光免疫分析法(ECLA)，儀器為羅氏公司Cobas8000型全自動電化學發光免疫分析儀及相關配套試劑，定期標定常規質控在控；⑤兩組治療前后生活質量評分。對兩組患者從心理和生理狀態、周圍環境、獨立能力、社會關系角度評估患者的生活質量，量表覆蓋5個領域，共計100個問題，量表信度0.4169，內容效度>0.8，分值越高，生活質量越高。

4 療效標準 按照WTO提出的骨轉移近期療效評價標準[8]進行。①完全緩解(CR)：溶骨性病灶消失，至少持續4周以上骨掃描無異常。②部分緩解(PR)：溶骨性病灶鈣化、縮小，或成骨性病灶密度減低，至少持續4周以上。③疾病穩定(SD)：未檢測到病灶變化。④疾病進展(PD)：經X線、CT、MRI或骨掃描發現新發病灶，或原骨轉移病灶明顯增大。總有效率=(CR+PR)/總人數×100%。

結 果

1 兩組患者脫落情況 本組110例患者中，共107例完成實驗，其中觀察組54例完成實驗，對照組53例完成實驗。對照組中2例患者在使用唑來膦酸時出現發熱，體溫在37.5℃～39℃之間，伴有肌肉酸痛等不適，給予解熱鎮痛類藥物后未緩解，不宜繼續本研究用藥方案治療；觀察組中有1例患者未按照規定用藥，臨床數據收集不全。

2 兩組患者近期療效比較 見表1。療程結束后，觀察組治療總有效率66.67%高于對照組47.17%(P<0.05)。

表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]

3 兩組患者治療前后中醫癥候評分 見表2。兩組在治療前后疼痛、腰膝酸軟、煩熱、失眠、消瘦五種癥狀評分均低于治療前(P<0.05)。治療后兩組差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫癥候評分(分)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P>0.05

4 兩組患者治療后骨痛緩解率 見表3。治療后觀察組骨痛緩解率72.22%高于對照組的52.83%(P<0.05)。

5 兩組患者治療前后N-MID、TP1NP及β-CTx水平變化測定 見表4。兩組治療后N-MID、TP1NP及β-CTx水平低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后N-MID、TP1NP及β-CTx水平低于對照組(P<0.05)。

6 兩組患者治療前后生活質量評分 見表5。兩組治療后生活質量評分均高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后生活質量評分均高于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后骨痛緩解情況[例(%)]

表4 兩組患者治療前后N-MID、TP1NP及β-CTx水平變化測定(ng/ml)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

表5 兩組患者治療前后生活質量評分(分)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

討 論

目前，臨床上對于乳腺癌術后骨轉移的治療圍繞緩解患者疼痛并改善其生活質量。西醫治療一般涵蓋：放射性核素治療，可以緩解適用于放、化療后不能緩解的疼痛；手術治療和藥物治療，能夠預防和治療病理性骨折[9-10]。但大量的臨床資料證明，西醫治療對人體的副作用較大，遠期療效欠佳，所以中醫學治療乳腺癌術后骨轉移得到更多的重視。乳腺癌骨轉移屬于“骨痹”，其病位在經筋骨路，腎虛為本，“痰、疾”為標，患者因久病致氣血、肝腎虧虛，而骨不生、不強、不堅，痰疾邪毒易乘虛侵襲并留滯于經筋骨路，膠著不去，致脈絡不通，故發為骨痛。據統計，乳腺癌術后骨轉移患者多為肝腎陰虛證，臨床應以滋肝補腎、養陰益精為主治療。

對乳腺癌術后骨轉移肝腎陰虛證病機，筆者根據長期臨床經驗，結合中醫理論，自擬調肝理腎解毒湯治療乳腺癌術后骨轉移。柴胡兼具疏肝理氣、疏邪透表；杜仲補肝腎、強筋骨；枳殼和香附理氣解郁、通滯消脹；白花蛇舌草解毒清熱、活血化瘀；白芍可以疏肝止痛、斂陰止汗；茯苓利水、健脾；炒白術、黨參和炙甘草主益氣健脾；狗脊補肝腎；蒺藜平肝解郁。諸藥共奏疏肝養腎、益氣養陰。現代藥理學研究表明，香附可抗炎、保肝利膽。柴胡主要含戊酸、山柰酚、山柰苷、槲皮素等成分，具有抗菌、抗炎、抗腫瘤的作用[11]。杜仲兼具利尿、鎮痛、抗炎的作用，可增強抵抗力。枳殼有抗休克的作用。白花蛇舌草可用于抗癌、抑菌[12]；茯苓主要成分是茯苓聚糖，對肝損傷有防治作用且抗癌[13]。白術主要含有揮發油，有保肝、抗菌、抗氧化、抗凝血、鎮靜等作用[14]。白芍、黨參和炙甘草可以補血保肝、抗腫瘤[15]。蒺藜可以抗心肌缺血，延緩衰老。

本次研究結果表明，觀察組治療有效率66.67%高于對照組47.17%，與程旭鋒等[16]研究結果相同，說明自擬調肝理腎解毒湯聯合西藥治療乳腺癌術后骨轉移有增效作用。治療后觀察組骨痛緩解率72.22%高于對照組的52.83%，與黃海福[17]研究結果相同，證明自擬調肝理腎解毒湯中白花蛇舌草、白芍等成分可有效緩解骨痛。N-MID是反映骨生成的特異度指標；TP1NP是一項骨形成標志物；β-CTx是反應骨轉移或骨吸收的特異度指標，三者水平與骨轉移灶數量呈正相關[18]。觀察組治療后N-MID、TP1NP及β-CTx水平低于對照組，說明治療后觀察組的骨代謝指標改善情況優于對照組，認為與自擬調肝理腎解毒湯中柴胡、狗脊等藥物強筋健骨的療效密切相關。治療后觀察組生活質量評分顯著高于對照組，與岳偉等[19]研究結果相同。

綜上所述，采用自擬調肝理腎解毒湯治療乳腺癌術后骨轉移患者，有助于提高療效和骨痛緩解率，改善骨代謝指標，提升患者生活質量，療效明顯。