和營利水方聯合低劑量曲安奈德玻璃體腔注射治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的臨床研究

蘇晶，劉新泉，張殷建

視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫（macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME）可出現在視網膜靜脈阻塞的各個時期，是RVO 患者視力嚴重喪失的主要原因[1]。嚴重或長期(超過8 個月)的黃斑水腫會造成永久的視力損害[2]。所以視網膜靜脈阻塞繼發的黃斑水腫需要快速積極的治療。玻璃體腔內注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）對治療黃斑水腫有明確療效[3-6]。前期我們臨床實驗[7]發現TA 2 mg 和4 mg 療效相當，并且2 mg 對于眼壓和晶狀體的副作用更小，安全性更好，因此綜合分析認為2 mg TA 是治療RVO-ME 的一個合適的劑量。但是我們也發現無論2 mg TA 還是4 mg，均存在療效不持久、水腫復發的問題。這就提示我們可以聯合中醫治療，標本兼治，發揮中西醫結合優勢。臨床上，我們采用和營利水方聯合低劑量TA 2 mg 玻璃體腔內注射，觀察其臨床療效，為黃斑水腫的中西醫結合治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016 年9 月—2018 年11 月在上海中醫藥大學附屬龍華醫院眼科就診的符合以下西醫、中醫最終納入標準的RVO-ME 患者共51 例（51 只眼），包括視網膜中央靜脈阻塞患者21 例（21 只眼），分支靜脈阻塞患者30 例（30 只眼），其中男性23 例（23 只眼），女性28 例（28 只眼），年齡在48～80（60.33±8.08）歲。所有患者均由一個醫師進行玻璃體腔內注射治療，所有患者治療前均進行充分的知情告知。

1.2 診斷標準、納入標準和排除標準

診斷標準：根據《眼科學八年制教材第二版》[7]，視網膜靜脈阻塞，（1）視力衰退,如果病變范圍累及至黃斑,則患者視力嚴重下降,對于年齡較大的患者,有或無視力障礙；（2）非缺血型：靜脈充盈、迂曲,沿血管散在出血,多為淺層線狀或片狀,直至周邊部,病程長者近中心四可見暗紅色花瓣狀的黃斑囊樣水腫或黃白色星芒狀硬性滲出；缺血型：視網膜大量淺層出血,多呈火焰狀或片狀濃厚出血,后極部較多,多累及黃斑,周邊部出血較少且小,大血管旁有多少不等的棉紙斑，后極部視網膜水腫，視盤邊界不清,視網膜靜脈顯著迂曲、擴張，呈臘腸狀，血柱色暗，部分視網膜及血管被出血掩蔽，甚至出血進入視網膜前或玻璃體，黃斑中心光反射(-)；（3）FFA：患者在FFA 下可見病變區域熒光素滲漏,靜脈充盈時間延長,部分靜脈可無熒光素充盈,同時出現與出血范圍一致的熒光遮擋，在晚期可出現側支充盈。造影動靜脈期可見黃斑區血管異常,晚期呈黃斑水腫表現。黃斑水腫診斷標準：OCT 下黃斑部可見增厚，或可伴神經上皮層間大小不等，形狀不規則的囊樣暗腔，部分患者伴神經上皮層下液性暗腔。且黃斑中心區厚度≥250 μm。

納入標準：（1）符合視網膜靜脈阻塞黃斑水腫的診斷；（2）0.01＜最佳矯正視力≤1.0；（3）病程≤6 個月；（4）無青光眼病史及家族史；（5）眼壓≤21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；中醫納入標準：參照《中醫眼科學》[8]，納入瘀血阻絡，水濕內停證型，（1）具有典型靜脈阻塞眼底臨床表現者；（2）符合中醫證候標準：無眼紅眼痛，視力驟降；可兼有頭昏目眩、胸悶、四肢麻木；舌質黯，可有瘀斑，脈弦或脈細澀。

排除標準：（1）伴有其它眼病者，例如青光眼、慢性結膜炎、角膜病變、其它視網膜及視神經疾患者；（2）合并有嚴重心、腦血管、肝、腎及造血系統等全身性疾病；（3）精神類疾病患者；（4）臨床試驗中過程中出現其它嚴重的并發疾病者，或出現嚴重不良事件、嚴重不良反應，不能堅持治療者。

1.3 病例分組和治療方法

采用前瞻性隨機對照研究，研究方案通過醫學倫理委員會審核（倫理審議批件號：上海中醫藥大學附屬龍華醫院醫學倫理委員會2018LCSY049），所有納入患者進行充分的知情告知。將以上納入病例，隨機分為西醫對照組和中藥聯合治療組。由于患者脫落、失訪等原因，最終納入病例為西醫對照組23 例（23 只眼），中藥聯合治療組28 例（28 只眼）。

西醫對照組（23 例，23 只眼）：即TA 低劑量注射組，術前左氧氟沙星眼液點術眼3 d，每日3 次。術中常規消毒和表面麻醉。1ml 注射器抽取2 mg/0.05 ml TA，于術眼顳下方距角鞏緣后3.5～4 mm 處，針尖朝向眼球中心方向進針，緩慢推注,針頭退出后立即用消毒棉棒壓迫針孔止血，指測眼壓Tn。術畢涂典必殊眼膏（美國Alcon 公司），單眼包扎。術后左氧氟沙星眼液點眼3 d，每日3 次。

中藥聯合治療組（28 例，28 只眼）：（1）玻璃體腔注射TA 2 mg（方法同上）；（2）服用和營利水方3 個月，每日1 劑，早晚各1 次。和營利水方藥組成：生地黃12g、當歸12g、玄參12g、金銀花12g、蒲公英12g、丹參12 g、丹皮12 g、葛根12 g、豬苓12 g、茯苓12 g、澤瀉12 g、香附12 g、牛蒡子12 g。

1.4 療效指標

1.4.1 最佳矯正視力(BCVA) 使用國際標準對數視力表進行BCVA 的檢查，轉換成logMAR 視力進行統計分析。

1.4.2 黃斑中央視網膜厚度（CRT）采用OCT（Humphrey，德國Zeiss）檢測，測量患者患眼CRT 變化。如出現CRT 增加超過350 μm，則再次給以玻璃體腔注射2 mg 曲安奈德注射治療。

1.4.3 中醫臨床癥狀積分 觀察中醫臨床癥狀包括主癥3 項（視力驟降、視物變形、眼前暗影），次癥3 項（頭暈目眩；胸悶脘脹；四肢麻木）,記分標準如下：主癥3 項按照嚴重程度分別計6 分、4 分、2 分、0 分，次癥3 項按嚴重程度分別計3 分、2 分、1 分、0 分。比較2組治療前后中醫癥狀積分變化情況。療效指數=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。

痊愈:中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%；顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數≥70%，＜95%；有效：中醫臨床癥狀、體征有好轉，療效指數≥30%，＜70%；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數＜30%。

隨診6 個月，觀察治療前及治療后1 個月、3 個月、6 個月，共4 次療效指標結果。

1.4.4 玻璃體腔內TA 注射次數 在測量患者患眼CRT 變化的過程中，如在治療后CRT 仍大于350 μm，則再次給予玻璃體腔注射TA 2 mg 治療。計算6 個月隨訪期內注射總次數。

1.5 統計學方法

采用SPSS17.0 統計學軟件進行統計分析，年齡、病程、術前眼壓、注射前后BCVA、CRT 和平均注射次數等計量資料以均數±標準差（±s）表示。組間比較采用兩獨立樣本的t 檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。兩組間性別、病癥分型等計數治療采用χ2檢驗。中醫癥狀積分療效評價等計數資料的兩組間比較采用非參數檢驗統計。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料分析

2 組患者一般資料分析，患者年齡、性別、病程、視網膜靜脈阻塞類型、眼壓、治療前最佳矯正視力、黃斑中心厚度等基線特征比較，匹配性良好，差異無統計學意義（P＞0.05），2 組具有可比性（表1）。

2.2 最佳矯正視力（BCVA）的比較

使用國際標準對數視力表進行BCVA 的檢查，轉換成logMAR 視力進行統計分析。西醫對照組23例，治療后1、3、6 個月時BCVA 與治療前比較均有提高（均P＜0.01），以注射后1 個月時視力最佳，以后逐漸下降，各時間點之間差異均有統計學意義（均P＜0.05）。中藥聯合治療組24 例，治療后1、3、6 個月時BCVA 與治療前比較均有提高（均P＜0.01），注射后1 個月和3 個月之間無差別(P＞0.05)，治療后6 個月時BCVA 較1個月和3 個月時均有下降，但仍優于治療前（P＜0.01）。

2 組間比較（表2），1 個月時2 組間比較無統計學差異（P＞0.05）。3 個月、6 個月時，中藥聯合治療組優于對照組(均P＜0.05）。

表1 2 組治療前基線數據比較

表2 各組BCVA 的比較（±s）

表2 各組BCVA 的比較（±s）

注：*同組治療前比較，P＜0.05；#同組上一時間點比較，P＜0.05；&與西醫對照組同一時間點比較，P＜0.05

2.3 黃斑中心凹視網膜厚度（CRT）的比較

應用光學相干斷層掃描(OCT)測量黃斑中心凹視網膜厚度。西醫對照組23 例，治療后1、3、6個月時CRT 與治療前比較均有下降（均P＜0.01）。注射后1、3 個月之間沒有差別（P＞0.05），治療后6 個月時CRT 較1、3 個月時均有增長，但仍優于治療前（P＜0.01）。中藥聯合治療組28 例，治療后1、3、6 個月時CRT 與治療前比較均有下降（均P＜0.01），注射后1、3 個月之間沒有差別（P＞0.05），治療后6 個月時CRT 較1、3 個月時均有增長，但仍優于治療前（P＜0.01）。

2 組間比較（表3），1 個月時2 組間CRT 比較無統計學差異（P＞0.05）。3、6 個月時，中藥聯合治療組CRT 優于對照組CRT(均P＜0.05）。

表3 2 組治療前后CRT 變化（±s）

表3 2 組治療前后CRT 變化（±s）

注：* 同組治療前比較，P＜0.05；#同組上一時間點比較，P＜0.05；&與西醫對照組同一時間點比較，P＜0.05

2.4 中醫癥狀積分療效評價

西醫對照組中醫癥狀療效有效率56.5%，中藥聯合治療組中醫癥狀療效有效率82.1%。2 組中醫癥狀療效比較差異有統計學意義(H=4.428，P=0.035)，治療組優于西醫對照組（表4）。

表4 2 組中醫癥狀療效比較

2.5 注射次數比較

在隨訪的6 個月內，其中有20 位患者接受了2次注射治療，有7 位患者接受了3 次注射治療。其中西醫對照組13 人接受2 次注射，4 位接受3 次注射，平均每人注射（1.91±0.67）次；中藥聯合治療組7 人接受2 次注射，3 人接受3 次注射，平均每人注射（1.46±0.69）次。兩組平均注射次數比較，差異具有統計學意義（t=2.338，P=0.023）。

3 討論

TA 是一種人工合成的中效糖皮質激素，可降低視網膜血管內皮細胞通透性，穩固血視網膜屏障。玻璃體內注射TA 已被建議用于治療多種視網膜血管障礙(包括視網膜靜脈阻塞，糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎等)的黃斑水腫。療效得到了普遍肯定。

前期本課題組研究比較了1、2、4 mg 三種劑量玻璃體注射治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫[9]，隨訪期為6 個月，進行了療效和安全性的綜合比較分析，我們認為1 mg TA 的玻璃體腔內注射劑量副作用最小，安全性好，但是療效過短，回退較快。2 mg 和4 mg療效相當，但2 mg 對于眼壓和晶狀體的副作用更小，安全性更好。所以，綜合分析認為2 mg TA 是治療RVO-ME 的一個合適的劑量。但是，我們也觀察到無論注射劑量的大小，隨著藥物在玻璃體腔內濃度逐漸降低，相當一部分患者，在注射TA 3 個月以后出現黃斑水腫復發。根據藥物的半衰期，4 mg TA在人玻璃體內的半衰期是（15.4±1.9)d，最長作用時間是（140±17)d[10]，與我們研究結果黃斑水腫在術后3 個月復發基本相符，符合藥物代謝規律。這一點在國外研究[11-12]也有報道,他們認為目前還沒有明確的證據認為單次的TA 注射能夠持續在6 個月之后繼續改善靜脈阻塞病例的視力和黃斑厚度，約在8 個月左右TA 治療作用消失殆盡。這也提示，TA 的注射只是從抑制血管滲出的角度改善了黃斑水腫，短期內提高了視力，但是并沒有從血管回流受阻的基本病因上起到治標治療，故療效不能持久。而中醫藥在治療血管阻塞方面有著明顯優勢。這就提示在玻璃體內注射了TA 治療靜脈阻塞性黃斑水腫的同時，還應該從病因治療著手，積極結合傳統中醫藥的活血化瘀、利水消腫的綜合治療，以期鞏固療效并減少反復注射的次數。

和營利水治療方案受血管炎經典古方四妙勇安湯啟發，源于上海市名老中醫鄒菊生經驗，經長達20 余年臨床實踐，不斷優化而成。針對本病“虛、熱、瘀”的病機，認為病位在營，又和衛、氣、血相關，血熱灼津成瘀，瘀滯脈絡，可致出血。與脈管炎有類似之處。方中生地黃、當歸、玄參、金銀花、蒲公英、牛蒡子和營清熱，丹參、丹皮、葛根清熱活血化瘀，豬苓、茯苓、澤瀉利水消腫，香附理氣行氣，氣行則血行，旨在活血化瘀、和營清熱、利水消腫。方中活血藥的應用，針對視網膜靜脈阻塞發病根本原因，行氣活血疏通視網膜血管阻塞，活血化瘀，促進出血吸收，改善血管障礙；全方重用和營清熱藥，意在減少血管的滲出，輔以利水藥的應用，共奏利水消腫之效。該方在眼科使用多年，對于靜脈阻塞性黃斑水腫以及糖尿病性黃斑水腫均有較好療效[13-14]。

本課題通過聯合應用低劑量2 mg TA 玻璃體腔內注射，迅速消退黃斑水腫，同時輔以和營利水方。TA 能夠穩定血視網膜屏障，減少滲出，迅速消退水腫。和營利水方能和營清熱、活血化瘀，改善視網膜血管堵塞，改善眼底血流動力學，協同TA 治療，標本兼治，共奏利水消腫的療效。通過對照組和實驗組之間的比較，發現聯合應用中藥，可以延長藥物療效，在注射后3 個月以后，療效優于單純應用TA 注射病例。這樣就能達到療效持久，避免重復注射的副作用。中西醫聯合治療，提高了臨床療效、減少其單次注射劑量和注射頻率，并且有助于減輕靜脈阻塞性眼底瘀血狀態，促進眼底出血的吸收，減輕眼底的滲出水腫，提高患者視力，縮短病程，改善患者中醫證候。本次實驗提出一種治療靜脈阻塞性黃斑水腫中西醫結合的治療方案，為患者提供療效顯著而且價格低廉的治療手段，為臨床治療視網膜靜脈阻塞黃斑水腫開辟新的思路。