2019年4—5月FDA批準新藥概況

2019年4月，FDA批出2個新生物制品和1個新分子實體，分別為治療骨質疏松癥藥物Evenity（romosozumab-aqqg）、治療斑塊型銀屑病藥物Skyrizi（risankizumab-rzaa）和治療膀胱癌藥品Balversa（erdafitinib）。5月，FDA批出2個新分子實體，分別為治療心肌病藥品Vyndaqel（tafamidis meglumine）和治療乳腺癌藥品Piqray（alpelisib）。

1 Evenity（romosozumab-aqqg）

Evenity被批準用于治療存在骨折高風險的絕經后女性患者的骨質疏松癥。這是一款靶向于骨硬化蛋白（sclerostin）的全人源化單抗，通過抑制骨硬化蛋白的活性發揮作用。

Evenity結合骨硬化蛋白后，能夠阻斷sclerostinLRP-5/6通路，從而加速骨形成并減少骨吸收。此次批準，使Evenity成為美國市場首個也是唯一一個具有雙重作用的骨質疏松癥新藥：既能增加骨形成，又能減少骨吸收，降低骨折風險。Evenity在美國的獲批是基于國際多中心、隨機、安慰劑對照/阿侖膦酸鈉對照的兩項3期臨床試驗數據，在比較試驗中擊敗了默沙東的阿侖膦酸鈉，使椎骨骨折的發生率降低了約 50%，但顯示有更高的主要心血管事件發生率。所以Evenity的藥物標簽中含有一則黑框警告，提示該藥可能會增加心肌梗死（心臟病發作）、中風和心血管死亡的風險。該藥不應在過去1年內心臟病發作或中風的患者中使用。在其他心血管風險因素的患者中，應權衡治療益處是否大于風險。如果患者在治療過程中發生心臟病發作或中風，應停止Evenity治療。

Evenity的劑型為注射液，皮下注射給藥，在腹部、大腿或上臂注射，每月1次，每次2支（210 mg），使用期限限制為12個月劑量。如果骨質疏松癥治療仍有必要，應考慮使用抗再吸收劑繼續治療。此外，FDA還要求開展上市后研究，評估Evenity在絕經后女性骨質疏松癥患者中的心血管安全性，包括一項為期5年的觀察性可行性研究，隨后可能進行一項比較安全性研究。

2 Skyrizi（risankizumab-rzaa）

Skyrizi被批準用于適合系統療法或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成年患者的治療。銀屑病俗稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，病程較長，易復發。由于免疫系統的過度激活和廣泛的炎癥而導致皮膚瘙癢、疼痛，對患者的身體健康和精神狀況影響較大。白細胞介素-23（IL-23）是一種參與炎癥過程的細胞因子，被認為與許多慢性免疫介導的疾病有關，包括牛皮癬。

Skyrizi是一款靶向IL-23的人源化單克隆抗體，通過與IL-23的p19亞基相結合，能夠有選擇性地阻斷IL-23信號通路。此次批準是基于4項關鍵性3期臨床研究的數據。這些研究共入組了2 000多例中度至重度斑塊型銀屑病成年患者。結果顯示，Skyrizi治療僅僅16周后就顯著改善了皮膚銀屑病斑塊清除，并在治療1年內（52周）維持了斑塊清除。

Skyrizi的劑型為注射液，在第0、4周分別用藥1次，之后每3個月（12周）用藥1次，劑量為150 mg（75 mg，兩支），皮下注射。

3 Balversa（erdafitinib）

Balversa獲“突破性藥物”資格和“優先審評”地位，被加速批準用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）成年患者，其有FGFR3或FGFR2的基因改變、并且接受至少一種含鉑化療期間或之后病情仍進展，包括新輔助化療或含鉑輔助化療后12個月內。該藥適應證的進一步批準將取決于確認性研究中臨床療效的驗證和描述。FDA同時批準了一款伴隨診斷試劑盒與Balversa一起使用，這是被批準檢測FGFR基因改變的第一個基于PCR的伴隨診斷試劑盒，可檢測出mUC患者腫瘤組織中存在的FGFR基因改變。如果檢測到一個或多個基因改變或融合，患者可能適合Balversa治療。

Balversa是一種口服泛FGFR抑制劑。FGFRs是一個受體酪氨酸激酶家族，在不同腫瘤中出現的基因突變可以導致它們被激活，從而促進腫瘤細胞的生存和增殖。此次加速批準是基于2期臨床研究的結果。該研究是一項多中心、開放標簽、單臂研究，共入組87例符合條件的患者，Balversa治療達到32.2%的客觀總緩解率（ORR），其中2.3%的患者達到完全緩解。患者中位緩解持續時間（DoR）達到5.4個月。這些患者中25%接受過抗PD-L1/PD-1療法，Balversa對那些對抗PD-L1/PD-1療法沒有反應的患者也產生療效。在啟用Balversa治療之前，先確認腫瘤標本有FGFR基因突變。

Balversa的劑型為口服片劑，其推薦起始劑量為每日1次，每次服用8 mg。如滿足標準，每日劑量增加至9 mg，整片吞服，有無食物均可。

4 Vyndaqel（tafamidis meglumine）

Vyndaqel獲“突破性藥物”和“孤兒藥”資格以及“快速通道”指定和“優先審評”地位，被批準用于治療因為野生型或遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性引起的心肌病（ATTR-CM）成年患者，以降低心血管相關死亡率和住院率。一同批準的還有Vyndamax（tafamidis），都是“first-in-class”轉甲狀腺素蛋白（TTR）穩定劑tafamidis的兩種口服配方。AATR-CM是一種危及生命的罕見疾病。它是由于TTR的不穩定性造成的。TTR通常以四聚體的形式存在，當不穩定的四聚體解離后，會導致折疊錯誤的TTR聚集并形成淀粉樣蛋白原纖維和淀粉樣蛋白沉積。這些淀粉樣蛋白在心臟中的沉積會導致心肌變硬，最終引起心力衰竭。以往可用的治療方案僅僅包括對癥治療，在個別情況下進行心臟（或心臟與肝臟）移植。

Vyndaqel是口服轉甲狀腺素蛋白穩定劑，能夠選擇性地與轉甲狀腺素蛋白結合，穩定轉甲狀腺素蛋白的四聚體，減緩導致ATTR-CM的淀粉樣物質的形成。此次批準是基于一項隨機雙盲，含安慰劑對照的全球性、關鍵性3期臨床試驗的結果，在30個月的試驗過程中，Vyndaqel不但能夠將全因死亡風險降低30%，將心血管相關住院風險降低32%，還可以提高患者的其它功能性指標。

Vyndaqel的劑型為口服膠囊，推薦劑量為每日1次，每次口服80 mg。Vyndaqel給孕婦服用可能會造成胎兒傷害。服用Vyndaqel的女性應與健康專業人士討論懷孕和預防問題。

5 Piqray（alpelisib）

Piqray獲“優先審評”地位，被批準與內分泌治療藥物氟維司群聯合治療患有晚期或轉移性乳腺癌的絕經后女性和男性，這些患者為激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）并攜帶PIK3CA突變，在內分泌治療時或之后疾病仍出現進展。同時，FDA還批準了配套診斷測試therascreen PIK3CA RGQ PCR試劑盒，用于檢測組織或液體活檢中的PIK3CA突變。晚期或轉移性乳腺癌患者腫瘤已擴散到乳腺以外的其他器官，通常是骨骼、肺部、肝臟或大腦。約70%的乳腺癌患者為激素受體陽性，癌細胞生長通常依賴激素活性，因此，內分泌治療（也稱抗激素治療）是這類患者主要的治療手段。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PI3K通路的改變是腫瘤惡化、疾病進展和產生治療耐藥性的最常見原因。大約40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA基因突變。

Piqray是一款口服小分子a特異性PI3K抑制劑。在攜帶PIK3CA基因突變的乳腺癌細胞系中，它已顯示出抑制PI3K通路的潛力，并具有抑制細胞增殖的作用。在一項隨機臨床試驗驗證了Piqray的療效。結果表明，攜帶PIK3CA突變的患者在接受氟維司群治療時額外添加Piqray，可顯著延長無進展生存期（PFS），Piqray+氟維司群聯合治療和單獨使用氟維司群的患者中位PFS分別為11個月和5.7個月，患者總有效率分別為35.7%和16.2%。

Piqray的劑型為口服片劑，其推薦劑量為每日1次，每次300 mg，飯中服用。臨床醫生應監測正在服用Piqray的患者的嚴重過敏反應，并應警告患者可能出現的嚴重皮膚反應，如導致皮膚或嘴唇和牙齦等黏膜脫皮或起泡的皮疹。有嚴重皮膚反應史的患者應該禁用Piqray，如Stevens-Johnson綜合征、多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥等。

（上海醫藥戰略發展研究院特約研究員 張建忠）