國內抗生素的主要來源和污染特征

羅迪君

摘要：指出了抗生素污染是一個嚴重的問題，因為它可能導致抗生素耐藥性的出現，從而降低抗生素的治療效果。抗生素污染與人類和動物使用抗生素的增加有關，而且通常不受限制。中國作為世界上最大的抗生素生產國，存在危機。全面總結了向環境排放抗生素的相關來源，并分析了廣泛分布于水環境、水產品、土壤和動物糞便中抗生素的環境濃度，以了解中國抗生素的使用現狀及污染特征。提出了制定新的國家行動計劃，以控制中國的抗生素耐藥性問題。

關鍵詞：抗生素;污染特征;環境風險;控制策略

中圖分類號：$949 文獻標識碼：A 文章編號：1674-9944（2019）14-0159-03

1引言

抗生素濫用以及造成的生態威脅是一個全球性問題。環境中抗生素的來源途徑有多種：市政（醫院和城市污水）、農業（水產養殖，畜牧業）和制藥業。每種來源的貢獻程度因國家而異。例如，德國的獸醫學貢獻很小，而人類是主要來源。在臺灣，與水產養殖和污水處理廠的污水相比，耕種、醫院和制藥廠是抗生素的主要來源。有研究表明過度使用抗生素會對人體器官產生負面影響，例如導致代謝缺陷。它還會導致抗生素抗性人類基因水平的增加，由于食物鏈的潛在傳播，對人類治療構成威脅。

本文主要闡述了國內環境中抗生素的來源（醫院、水產養殖、畜牧業和制藥業）及抗生素在水、生物、固廢和土壤的污染特征，以了解中國環境中抗生素的特性并為控制抗生素污染帶來科學依據。

2抗生素的使用和濫用

2.1醫院

中國約有50%的門診患者使用抗生索。74%患者使用一種抗生素，25.3%患者使用兩種或更多種抗生素。抗生素處方藥約占醫院開出的所有藥物的一半，而高收入國家的醫院只有10%。頭孢氨芐、阿莫西林、氧氟沙星、四環素和諾氟沙星是2013年中國使用率排在前5的抗生素。在級別較低的醫院和中國西部地區，過度使用抗生素的問題嚴重。估計約有75%的季節性流感患者使用抗生素，住院患者的抗生素處方率為80%，遠遠高于世界衛生組織建議的最高水平30%。這種過度使用可能是因為藥品銷售占據了醫院收入的很大一部分。中國48家初級衛生保健機構的抗生素處方表明，最常用的抗生素是頭孢菌素（28%）、氟喹諾酮（15.7%），青霉素（13.9%）、咪唑（12.6%）和大環內酯類（7.3%）。直到2011年中國衛生部發起的人體醫療體制改革，中國才開始有效控制抗生素的處方模式。據報道，接受抗生素處方的住院患者比例在一年內下降了10%，從2011年的68%下降到2012年底的58%。在同一時期，門診患者的比例也從25%下降了10%～15%。干預后中國公立普通三級醫院的住院抗生素總體消費量顯著下降。

2.2水產養殖

水產養殖業是世界上蓬勃發展的產業，中國是最大的水產品生產國和出口國。為了預防和治療水產養殖中發生的疾病，抗生素被廣泛應用。2014年，中國大陸生產了超過4740萬t的養殖水產品。如表1所示，在水產養殖業中有常用的8類抗生素（即氨基糖苷類、β-內酰胺類、氯霉素類、大環內酯類、硝基呋喃類、喹諾酮類、磺胺類和四環類）。所有使用的抗生素都是在1928年至1996年間開發的，其中近2/3是廣譜抗生素，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有活性。但其中只有13種抗生素被批準用于中國水產養殖（強力霉素、恩諾沙星、氟苯尼考、氟甲喹、新霉素、諾氟沙星、惡喹酸、磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺甲氧嘧啶、甲砜霉素和甲氧芐啶），12種抗生素未經批準使用（阿莫西林、氯霉素、金霉素、環丙沙星、紅霉素、呋喃唑酮、慶大霉素、土霉素、青霉素G、鏈霉素、磺胺甲基嘧啶和磺胺異惡唑）。

2.3畜牧業

牲畜通常較易涉及傳染病的傳播。通常使用抗生素來控制這種疾病傳播的風險。在2013年抗生素使用中，家畜抗生素的使用（占抗生素總使用量的52%）略高于人類使用（48%）。獸醫抗生素的消費量從2007年的46%增加到2013年的52%，總量約為84240t。阿莫西林、氟苯尼考、林可霉素、青霉素和恩諾沙星是獸醫使用最多的抗生素，在中國消耗>4000。據估計中國動物生產的食品在全球抗生素的比例將從2010年的23%增加到2030年的30%。

動物通常用抗生素治療3～7d，然后以預防劑量再治療3～4d。抗生素的非治療性使用是主要因素。自1940年代后期大規模生產青霉素和金霉素以來，低劑量抗生素用于家禽生產。盡管人們認識到這種做法對動物、農民和獸醫有負面影響，但仍因它能作為有效的生長促進劑而導致用量逐年增加。自1989年以來，中國一直在動物飼料中使用抗生素。根據動物的類型和大小以及抗生素的類型，抗生素在飼料中添加到2.5～125mg/kg濃度以改善生長，持續時間不同（數周至數月）。因此，抗生素的非治療性的使用可能在抗生素耐藥性的進化和傳播中發揮了比治療用途更大的作用。

2.4制藥業

抗生素藥物占整個抗感染藥物（包括抗病毒藥物和疫苗）市場的46%，占整個藥物市場的5%。頭孢類、青霉素類、喹諾酮類和大環內酯類是臨床上最常用的抗生素。制藥廢水處理廠會接收含有高濃度的抗生素廢水，被認為是環境中抗生素耐藥性發展的潛在熱點。在中國東南部污水處理廠監測到林可酰胺、氨基糖苷類、大環內酯類、喹諾酮類、頭孢菌素類。

3抗生素的污染狀況

3.1抗生素在水環境的污染特征

在不同污水處理廠進水中發現，畜牧養殖場廢水的抗生素濃度最高，而出水中制藥廠廢水中抗生素濃度高于醫院、畜牧養殖場、市政污水處理廠。養豬場進水含量較高的幾種抗生素為磺胺對甲氧嘧啶、氧氟沙星、氧四環素、四環素和氯四環素，濃度均高于2ug/L。在廣州制藥廠進水中共檢出氧氟沙星、羅紅霉素、脫水紅霉素和林可霉素，濃度達到1ug/L數量級水平，高于韓國。醫院進水檢出濃度都較高的抗生素為氧氟沙星、諾氟沙星、四環素、氧四環素、羅紅霉素、脫水紅霉素和克拉霉素，均達到0.1ug/L數量級水平以上。在香港的市政污水處理廠發現高濃度的氧氟沙星、諾氟沙星和四環素（進水7900ng/L、5430ng/L和1510ng/L），濃度遠高于美國污水處理廠檢測到的濃度（1000ng/L）、芬蘭（960ng/L）和意大利（980ng/L）。而紅霉素低于英國進水中檢測到的最大濃度（10025ng/L）。磺胺甲惡唑是污水處理廠中最常檢測到的抗生素化合物之一。中國平均濃度（650ng/L）高于韓國（120ng/L），但與德國相當（515ng/L）。

³2抗生素在水產品生物的殘留

統計魚類、甲殼動物、軟體動物水產品中殘留的抗生素含量，魚類（鯽魚和琵琶魚）和甲殼類動物（蟹、蝦和河螺）是抗生素含量最高的前五種生物。喹諾酮類是水產品中最常檢測到的抗生素類別，特別是使用率相對較高的諾氟沙星以及廣東省水產養殖中使用最廣泛的抗生素恩諾沙星。磺胺類藥物是中國水產品中第二大抗生素，但其中只有四種用于水產養殖。這種不一致可能是由于在中國水產養殖中使用的信息有限和其他潛在來源，如農業廢水。由于磺胺類具有高溶解度（77～1500mg/L）和流動性，它們可以易于遷移和分布在水環境中。應該注意的是，一些被禁用的抗生素仍在蝦和鰭魚中檢測到（例如，氯霉素、紅霉素和硝基呋喃）。通過食用受抗生素污染的水產品，人類可能會產生藥物不良反應或抗生素耐藥細菌。未來仍需要對中國水產養殖中使用的抗生素數量進行全國性的綜合調查。

3.3抗生素在畜牧廢棄物的殘留

豬、禽和牛集中飼養的數量大幅增長推動了對抗生素的需求。由于抗生素在體內吸收和代謝不良，對畜禽施加的抗生素最終會進入糞便。中國南方豬和牛的抗生素每日排泄量估計分別為18mg/d/群和4.2 mg/d/群。動物糞便中的年抗生素殘留量可達29000～87000t。2013年，在主要抗生素類別（氟喹諾酮類、β-內酰胺類、大環內酯類、磺胺類和四環素類）中使用36種抗生素的總量為92700t，其中84.3%為獸用抗生素。因此，牲畜糞肥是抗生素的主要來源。它們作為農業領域的肥料和土壤增強劑的應用進入土壤會擴散抗生素在生態環境中的污染。氟喹諾酮類、磺胺類和四環素類是在豬、禽和牛的糞便中最常檢測到的抗生素，并且具有廣泛的濃度范圍。有研究發現雞爪中含有濃度為1421mg/kg的恩諾沙星，雞糞中諾氟沙星的濃度能高達225mg/kg。值得注意的是，研究者在任何動物糞便中發現磺胺類抗生素濃度均低于10mg/kg。土霉素和金霉素是動物糞便中最常見的兩種抗生素，雞糞中最高濃度為417mg/kg，豬糞中濃度為764mg/kg。檢測到四環素和氟喹諾酮的頻率和濃度均高于磺胺類，可能是氟喹諾酮類和四環素類在糞便中的分配性高。最高濃度的獸用抗生素（恩諾沙星1421mg/kg和金霉素764mg/kg）超過土耳其（恩諾沙星0.06mg/kg和金霉素0.38mg/kg），奧地利（恩氟沙星8.3mg/kg和金霉素46mg/kg），德國（金霉素50.8mg/kg）和加拿大（金霉素0.4mg/kg）等報道的濃度。

3.4抗生素在土壤的污染特征

抗生素會通過灌溉、污泥和糞肥土地施用于農作物或垃圾填埋場以及將牲畜廢棄物用作土壤肥料等方式進入土壤中。在飼養場附近的土壤中檢測到較高濃度的抗生素。例如，在養豬場污水排放口附近的土壤中發現了金霉素的濃度為12.9mg/kg。在與養豬場相鄰的農田中發現土霉素的最高濃度為4.24mg/kg。還有研究表明磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺甲惡唑在鄰近家禽養殖場的土壤中的濃度分別達2.45mg/kg和2.41mg/kg。有機蔬菜中的抗生素殘留也是特別令人關注的問題，因為“有機”通常來源土壤中的肥料（例如糞肥）。中國山東省一個重要的蔬菜種植區發現喹諾酮類的殘留量較高，環丙沙星和氧氟沙星的最大濃度分別為0.652 mg/kg和0.288mg/kg。中水或廢水灌溉的土壤中也發現了抗生素的積累，但濃度低于在飼養場周圍采樣的土壤中抗生素的濃度。中國土壤中土霉素的濃度與土耳其土壤中的濃度類似為20～510ng/g，但低于英國的322～1691ng/g。中國土壤中磺胺類的濃度與加拿大、韓國等國家相當。

4抗生素的環境風險

抗生素對人類健康的風險通常表現在兩種方式：藥物不良反應（ADR）和抗生素耐藥性。過敏反應是ADR的一種類型，常見的癥狀是蕁麻疹、血管神經性水腫、胃腸道反應、再生障礙性貧血以及嚴重的休克和死亡。大部分抗生素（例如青霉素、四環素和磺胺類）具有抗原性并且消耗受污染的水產品可能引起過敏癥狀。另一種稱為“慢性毒性”的ADR是抗生素在人體內積聚，然后通過長期低劑量消耗引起器官損傷。例如，水產養殖中使用的兩大類抗生素，喹諾酮類和四環素類，可以影響兒童牙齒的發育。氯霉素具有免疫毒性，可能引起再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥。紅霉素可能引起耳聾和周圍神經炎，呋喃唑酮會導致溶血性貧血和多發性神經炎。此外，一些抗生素可以在人體內代謝，但代謝物可能比原始藥物更具毒性。過度使用或濫用抗生素對全球可持續農業和人類健康構成巨大威脅。因為中國動物、人口密度高和抗生素消耗量大。如果目前的情況持續下去，估計到2050年抗生素耐藥性感染的死亡人數可能會達到1000萬人。

5抗生素的控制戰略

迫切需要在人類醫學和動物生產中管理抗生素的使用。首先，需要當局對不同部門的抗生素消費量進行全面調查和監測。其次，基于這些調查和目前的科學研究。應該在中國緊急建立更多的立法、法規和控制抗生素使用的標準。然而，由于缺乏適當的管理選擇和立法執法，過度使用抗生素仍然普遍存在。抗生素的管理在丹麥和澳大利亞等一些國家的抗生素耐藥性管理，例如優化牲畜的生活條件以減少中國食用動物的抗生素消耗，因為有證據表明更好的衛生條件可以減少對抗生素的依賴。獸醫疫苗的開發也被認為是減少抗生素使用的一種潛在方法。中國人類醫學中抗生素的過量使用現已縮減。中國啟動了“遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020）”，開展抗生素研究開發、生產和應用以及相關環境方面的綜合管理。