“迷你大腦”展示出類似嬰兒的腦活動

編譯 毛毛熊

從細胞最初被發(fā)現(xiàn)至今已有350多年了，但是從很多方面來講，細胞仍然是個謎。隨著顯微鏡技術的不斷進步，研究人員逐漸揭開了細胞的秘密。

整個大腦中的全部神經(jīng)元細胞是一個群體，盡管單個神經(jīng)元細胞都可以單獨接收、處理并傳遞信息，但在神經(jīng)細胞的傳導過程中，電壓的變化只有在神經(jīng)元的震蕩活動融合在一起時才有意義。這就好比一個管弦樂隊，每個神經(jīng)元所奏出的音符都很重要，但只有當他們以特定的方式同步時，這些單個音符才能夠合奏出交響樂。

通過對動物的研究，科學家早就發(fā)現(xiàn)，即便是處在發(fā)育期的大腦，比如說那些仍然在母體子宮中胎兒的大腦，在它們發(fā)育成熟的過程中也會逐漸產(chǎn)生神經(jīng)震蕩。一些基因突變會破壞這種神經(jīng)震蕩的同步性，導致每個神經(jīng)元傳遞的信號步調(diào)搖擺不定，這會導致個體神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育出現(xiàn)問題，如自閉癥、癲癇或者精神分裂癥。然而，目前這些結(jié)論僅僅是來源于實驗結(jié)果的推測，由于種種原因，我們尚不能夠?qū)μ幵诎l(fā)育過程中的胎兒大腦進行檢測。

是否有可替代的方案開展相關的研究工作呢？

近期，一項由加州大學圣地亞哥分校和哈佛大學開展的合作研究項目找到了一種解決方案，不過，其意義在科學突破和完全令人不安之間搖擺不定。他們的解決方案是在體外培養(yǎng)迷你大腦——一種由胚胎干細胞或由皮膚和其他成熟細胞轉(zhuǎn)化形成的豌豆大小的組織。這種類腦能夠高度模仿人類胎兒大腦的發(fā)育過程。但據(jù)我們所知，這種器官不具有意識或思考的能力。該團隊的研究工作表明，迷你大腦在發(fā)育成熟后會形成高度同步化的神經(jīng)震蕩。這種神經(jīng)震蕩并非隨機活動形成的震蕩波。通過機器學習，該團隊將迷你大腦的神經(jīng)震蕩模式與24周的早產(chǎn)兒進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：盡管測量方式不同（一種直接來自迷你大腦，而早產(chǎn)兒則來自腦電圖測試），兩者隨著時間推移,大腦網(wǎng)絡電活動顯現(xiàn)的模式卻驚人地相似。

迷你大腦在實驗室中能夠模擬人類的疾病狀態(tài)越多，我們就越不需要依賴動物模型來破解人類大腦中一些最令人困惑的疾病。該團隊希望這種體外培養(yǎng)的器官可以最終取代胎兒腦組織進行研究，但是這在倫理上卻具有很大的爭議性。

意識逐漸出現(xiàn)？

這個研究團隊并不是在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)人腦組織。雖然這些迷你大腦主要結(jié)構(gòu)類似于人類大腦皮層，即人類大腦的最外層區(qū)域。但與成熟期胎兒的大腦平均尺寸相比，這些迷你大腦小了不少倍。研究人員解釋：“這些迷你大腦在功能上遠遠不及嬰兒完整的大腦皮層。”

然而，發(fā)表在《細胞·干細胞》（Cell Stem Cell）雜志上的新文章呼吁科學家在這一領域不要冒進。迷你大腦之所以能夠贏得神經(jīng)發(fā)育學科學家的青睞，最主要的原因是它們與人類胎兒大腦驚人地相似。

迷你大腦的橫截面，顯示了皮層結(jié)構(gòu)的初始化形成過程。圖中每種熒光信號都標記著不同類型的腦細胞

目前有很多方法在體外培養(yǎng)這種器官，這些方法多會涉及將皮膚細胞轉(zhuǎn)化為干細胞，然后將干細胞接種在培養(yǎng)皿中讓其生長，接下來在旋轉(zhuǎn)的生物反應器中讓其進一步發(fā)育為成熟的小細胞球。科學家們正探索這種迷你大腦到底能發(fā)育到何種程度——就像這項研究中所提到的，可以發(fā)育9個月。由于這種組織結(jié)構(gòu)缺乏支持其生長的血管，在沒有內(nèi)部血液供應的情況下，組織的內(nèi)核細胞最終會枯萎并死亡，從而導致迷你大腦從內(nèi)向外逐漸死亡。

盡管存在局限性，但是數(shù)百項研究共同表明，迷你大腦在基因圖譜和細胞組成方面接近于孕中期的胎兒大腦。這種皮層腦，是一種模仿皮層功能的特定組織，甚至開始發(fā)育分化出人類大腦中層狀的多層結(jié)構(gòu)。迷你大腦中的神經(jīng)元細胞形成了功能性突觸，這樣，上游的神經(jīng)元能夠傳導信號并激活下游的神經(jīng)元。一些神經(jīng)元細胞當暴露在光照的條件下甚至能夠產(chǎn)生電信號，這一過程就模仿了簡單的視網(wǎng)膜的功能。

到目前為止，尚無科學家證實迷你大腦內(nèi)部的電信號是否攜帶信息，它有可能只是隨機出現(xiàn)而沒有任何意義的信息。然而，2019年7月，日本科學家發(fā)表在《細胞·干細胞報道》（Stem Cell Reports）的一篇文章表示，對培養(yǎng)的迷你大腦進行解剖，將一些細胞放入培養(yǎng)皿中讓其自發(fā)形成神經(jīng)網(wǎng)絡。令科學家們感到震驚的是，該研究團隊發(fā)現(xiàn)迷你大腦中的神經(jīng)元能夠以人類神經(jīng)元學習的方式同步他們的活動：一起發(fā)出電信號，一起傳導電信號，但科學家們尚不知道這種研究結(jié)果是否也適用于整體未解剖的迷你大腦。

“舞步”同步

為了一勞永逸地回答這個問題，研究團隊開展了一個實驗，在64個電極上培養(yǎng)這種迷你大腦，每個電極上都有多個通道。當迷你大腦逐漸發(fā)育成熟時，科學家們可以追蹤這些迷你大腦的全部電活動，這一過程類似于將腦電圖儀接在人體大腦的外部記錄腦活動。此外科學家們還使用了一系列工具用于分析電信號中的成熟神經(jīng)震蕩并記錄這些過程。

最初的分析證實，迷你大腦具有了能夠完成神經(jīng)震蕩的基本組成：興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元。這兩種神經(jīng)元相互博弈，以控制大腦活動的水平，例如，改變兩種神經(jīng)元細胞的相對激活水平，即可以調(diào)整整個大腦網(wǎng)絡的活動。

下面就是這個實驗最為激動人心的部分：在培養(yǎng)皿中發(fā)育的前兩個月，盡管迷你大腦的神經(jīng)元多數(shù)時間都處在靜態(tài)，在零零星星簇狀電信號發(fā)射過程中，這些神經(jīng)元逐漸展示出高度同步化和單調(diào)的神經(jīng)網(wǎng)絡活動；到了4個月的時候，簇狀電信號變成了有節(jié)奏的活動，就像起伏的海浪；到了6個月的時候，迷你大腦仍然沒有豌豆大，但開始出現(xiàn)電子特征，這表明神經(jīng)元已經(jīng)可以實現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡中的功能性通信，這也大大減少了他們在大腦活動中的靜態(tài)時間。

以前沒有科學家在活體迷你腦組織上看到這種復雜程度的電活動。研究人員布拉德利·沃泰克博士（Bradley Voytek）說：“起初我們也不敢相信，甚至認為是我們的電極系統(tǒng)出現(xiàn)了故障。”

這些豌豆大小的類腦組織已經(jīng)有10個月大了

為了進一步深入了解這些信號的含義，該團隊轉(zhuǎn)向求助于機器學習。科學家使用來自24～36周齡的早產(chǎn)兒的腦電波模式訓練了一個人工智能算法，這個算法能夠?qū)⒃绠a(chǎn)兒的腦電波與類腦器官中測量收集的腦電波相關聯(lián)（當然，這種方式獲得的數(shù)據(jù)并非原樣還原，因為人類的腦電波是從頭骨表面收集的，它并不能夠完全反映出所測量收集的大腦活動模式），分析結(jié)果顯示兩者腦電波非常相似。

人工智能算法軟件在早產(chǎn)兒和迷你大腦中獲取的數(shù)據(jù)顯示兩者大腦活動網(wǎng)絡具有強烈的一致性——兩者的相關性極好，以致預測新生兒月齡的算法軟件可以可靠地預測迷你大腦的發(fā)育時間。

倫理上的問題

實驗結(jié)果使得整個團隊欣喜若狂，迷你大腦是一種“可行的神經(jīng)科學研究模型”，這一成果為研究人類早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中腦部疾患的發(fā)病機制提供了一個有前景的皮層模型，因為目前這一領域缺乏適合的動物模型，數(shù)百萬人將會因此獲益。

這些神經(jīng)震蕩究竟有什么含義目前仍然是一個謎，但是該研究小組并不急于猜測。迷你大腦與人體的大腦結(jié)構(gòu)不同，它并不通過耳朵、鼻子、皮膚等外部傳感器來獲取數(shù)據(jù)。所以無論迷你大腦所產(chǎn)生的神經(jīng)活動是什么，都只能反映出神經(jīng)元細胞組成了一個“管弦樂隊”。

顯而易見的是，我們正在越來越接近培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的能夠模仿復雜和成熟大腦活動的類腦組織。這并不是說迷你大腦產(chǎn)生了意識，畢竟迷你大腦只有成人大腦的百萬分之一。

沃泰克認為，當下的技術手段不足以在體外檢測“感覺”。“雖然我的一些同事認為這些體外培養(yǎng)的組織永遠不會產(chǎn)生意識，”穆特里說，“但我現(xiàn)在對這一觀點持有保留意見。”