阿帕替尼聯合經肝動脈栓塞化療治療老年胃癌術后肝轉移的臨床療效

魏秋良 魏朝寧 郭永坤

(安陽市腫瘤醫院介入科，河南 安陽 455000)

胃癌在我國惡性腫瘤中發病率較高，多因飲食習慣、幽門螺桿菌感染、癌前病變、遺傳等因素所致，發展至晚期常發生遠處轉移，其中肝臟為最常見轉移部位〔1〕。老年胃癌術后肝轉移的血供幾乎全部來自于肝動脈，因此，通過經導管肝動脈化療栓塞(TACE)阻斷腫瘤血供成為治療肝臟腫瘤的首選方法，但單純TACE治療效果并不理想，尤其是老年患者隨著年齡增加，機體功能恢復減慢，同時老年患者常伴發各種慢性疾病，因此導致胃癌肝轉移患者預后更差〔2〕。有報道指出，阿帕替尼作為胃癌晚期關鍵治療藥物，可明顯改善患者生存結局〔3〕。因此，本研究考慮采用阿帕替尼聯合TACE治療，以求取得更好的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年2月至2016年1月安陽市腫瘤醫院接收的62例老年胃癌術后肝轉移患者，隨機分為治療組(31例)和對照組(31例)。治療組男18例，女13例，年齡62～85歲，平均年齡(75.48±6.85)歲；腫瘤位于賁門14例，胃竇和胃小彎17例；低分化腺癌8例；中分化12例，高分化11例。對照組男17例，女14例，年齡61～85歲，平均年齡(76.12±6.24)歲；腫瘤位于賁門12例，胃竇和胃小彎19例；低分化腺癌6例，中分化13例，高分化12例。兩組年齡、病程、病變部位等基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標準 納入標準：①經病理學及影像學檢查確診為胃癌術后肝轉移，年齡≥60歲；②卡氏功能狀態(KPS)評分〔4〕>60分；③預計生存期>3個月；④肝功能Child-Pugh分級為A級；⑤符合醫學倫理學要求，患者及家屬已簽署知情同意書。排除標準：①合并肝臟以外器官腫瘤轉移；②合并嚴重心、肝、腎等系統疾病；③既往有化療及放療史；④依從性差，無法配合治療。

1.3治療方法 對照組：行單純TACE治療。采用Seldinger法，經右股動脈穿刺插管至肝動脈，灌注化療藥物奧沙利鉑〔廠家：賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20150117，規格：50 mg〕85 mg/m2+氟尿嘧啶(廠家：上海旭東海普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31020593，規格：10 ml∶0.25 g)500～600 mg/m2+亞葉酸鈣(廠家：哈爾濱三聯藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20034073，規格：100 mg)200 mg，然后注入超液化碘油及明膠海綿進行栓塞，間隔6 w治療一次，共治療2次。治療組：在對照組基礎上給予阿帕替尼(廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140103，規格：0.25 g)500 mg餐后0.5 h溫水送服，每天1次，連續用藥2 w。

1.4療效評價標準 根據實體瘤療效評價標準(RECIST)〔5〕進行評價：所有病灶均消失，且無新病灶出現為完全緩解(CR)；病灶最大徑之和減少超過30%，并維持4 w為部分緩解(PR)；病灶最大徑之和減少小于30%，大于20%為穩定(SD)；有新病灶出現，或原有病灶增大大于20%為進展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。

1.5觀察指標 (1)免疫學指標：于治療前、后取患者晨起空腹肘靜脈血5 ml，①采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清白細胞介素(IL)-2、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(INF)-γ水平；②采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(2)隨訪患者治療后1年及3年生存情況。(3)觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.6統計學方法 應用SPSS22.0軟件，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效比較 治療組治療有效率64.52%〔CR 4例(12.90%)，PR 16例(51.61%)，SD 8例(25.81%)，PD 3例(9.68%)〕，略高于對照組的48.39%〔CR 1例(3.23%)，PR 14例(45.16%)，SD 9例(29.03%)，PD 7例(22.58%)〕，差異無統計學意義(χ2=1.050,P=0.306)。

2.2兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較 治療前，兩組免疫因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著增高(P<0.05)，且治療組明顯高于對照組(P<0.05)；治療組CD8+較治療前顯著降低(P<0.05)，但組間差異不具有統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后免疫水平變化比較

與同組治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.3兩組IL-2、TNF-α、INF-γ水平比較 治療前，兩組IL-2、TNF-α、INF-γ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標與治療前相比均明顯增高(P<0.05)，且治療組各項指標明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 血清免疫因子水平變化

2.4兩組患者不良反應發生情況比較 治療后兩組均出現白細胞減少(均3例)、食欲不振(治療組3例，對照組5例)、惡心嘔吐(治療組5例，對照組6例)、骨髓抑制(治療組4例，對照組5例)、谷丙轉氨酶(ALT)升高(治療組1例，對照組2例)等不良反應，對照組不良反應發生率(67.74%)略高于治療組(51.61%)，但差異無統計學意義(χ2=1.072,P>0.05)。

2.5兩組治療后遠期生存情況比較 治療組1年生存率〔24例(77.42%)〕及3年生存率〔18例(58.06%)〕均明顯高于對照組〔20例(64.52%)，12例(38.71%)〕，但差異不具有統計學意義(χ2=0.705,P=0.401;χ2=1.615,P=0.204)。見圖1。

圖1 生存曲線

3 討 論

胃癌術后肝轉移常被視為胃癌的終末期，此時患者已失去手術治療的機會〔6〕，常給予TACE進行治療。TACE是通過栓塞腫瘤供血動脈而使腫瘤缺血壞死的操作技術，主要通過向腫瘤供血動脈灌注化療藥物及栓塞劑，使肝臟腫瘤血液灌注量減少90%～95%，阻斷腫瘤血供的同時抑制腫瘤細胞增殖〔7，8〕。有研究指出〔9，10〕，TACE在C臂直視下進行操作，創傷小，且導管直接超選擇至腫瘤靶血管，化療藥物經過肝臟代謝后到達末梢循環的濃度明顯減低，對全身的毒副作用明顯減弱，可有效提高患者對治療的耐受能力；同時TACE通過局部灌注化療藥使腫瘤局部藥物濃度明顯增高，可更有效地殺滅腫瘤細胞。本研究采用TACE治療胃癌術后肝轉移，結果顯示，單獨使用TACE后不良反應發生率相對較高，且治療有效率相對較低；楊乃忠等〔11，12〕也發現此問題。通過分析發現可能是由于肝臟腫瘤血供極為豐富，TACE后仍有新生血管產生及側支循環建立，使單純TACE治療無法有效消滅所有腫瘤細胞，不能達到理想治療效果；且多次TACE可造成肝功能損害及化療藥物全身不良反應，使患者術后免疫功能受損。通過研究TACE術后免疫受損機制發現，T淋巴細胞介導的細胞免疫為其主要方面，老年胃癌術后肝轉移患者TACE術后血清CD3+及CD4+/CD8+比值常明顯降低，細胞抗腫瘤免疫效應被明顯抑制〔13～15〕。而良好的免疫功能狀態是增強TACE治療效果的重要因素，也可減少腫瘤復發，其中IL-2可保證T細胞增殖、促進活化T細胞產生TNF-α、IFN-γ等因子，共同發揮抗腫瘤作用，并明顯改善患者預后。

血管內皮生長因子受體(VEGFR)-2被認為是腫瘤血管生成的關鍵因子，血管生成后使營養物質及時輸送至腫瘤所在部位，促使腫瘤細胞不斷增殖，甚至發生遠處轉移，導致患者預后較差〔16〕。阿帕替尼是一種靶向結合VEGFR-2的新型口服酪氨酸激酶抑制劑，可通過阻斷VEGF結合其受體的信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞生長，進而發揮抗腫瘤作用。另外，阿帕替尼還能夠有效抑制多個ATP結合位點流出道逆轉多耐藥性，提高傳統化療藥物的療效。阿帕替尼可用于晚期胃癌及胃食管結合部腺癌的三線及以上治療。目前臨床已形成共識〔17〕，其安全性也得到證實。本研究結果說明，聯合阿帕替尼不僅不會降低TACE的局部化療效果，還可在一定程度上提高治療有效率；本研究結果還發現，阿帕替尼聯合TACE治療可明顯改善患者免疫功能，提高免疫能力，有效改善TACE對患者造成的免疫損傷。與方成等〔18〕研究結果基本一致，本研究結果也表明阿帕替尼不僅安全性高，且多數不良反應較輕微，患者經對癥處理后不會造成治療中斷，還可明顯改善患者遠期生存情況，進一步提示阿帕替尼聯合TACE治療可有效抑制TAVE術后腫瘤組織新生血管的生成，增加抗腫瘤療效，為老年胃癌術后肝轉移患者提供更多的治療選擇。

綜上所述，阿帕替尼聯合TACE治療老年胃癌術后肝轉移療效顯著，可明顯提高機體免疫功能，改善機體免疫紊亂狀態，有效降低不良反應發生率，安全性較高，明顯提高了患者遠期生存率。但本研究樣本量較小，且隨訪時間僅3年，故應在擴大樣本量、延長隨訪時間的基礎上，進一步深入研究。