圍術期液體治療對肺切除術后急性肺損傷及腎損傷的影響

吳江 葛明建

摘要：肺切除術后并發癥以肺部并發癥最為常見，包括肺炎、急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）等，是導致患者死亡的主要原因。液體治療是圍手術期治療的重要組成部分，其目的在于維持電解質平衡，糾正液體失衡和異常分布等。近年來有研究證實，輸液速度與輸液量與肺切除術后ALI有關，且限制性液體治療可能導致急性腎損傷（AKI）。目前，目的導向液體治療為圍術期液體治療的新理念，對于降低肺切除術后肺部并發癥具有重要意義。本文從肺切除術后ALI與圍術期液體治療的相關性、ALI發病機制與圍術期液體治療的關系、AKI與圍手術期液體治療的關系及肺切除術后目的導向液體治療方面作一綜述，以期為臨床治療提供參考依據。

關鍵詞：液體治療;肺切除術;圍手術期;急性肺損傷

中圖分類號：R657.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.003

文章編號：1006-1959（2019）20-0009-05

Effect of Perioperative Fluid Therapy on Acute Lung Injury and

Renal Injury after Pneumonectomy

WU Jiang，GE Ming-jian

Abstract：Complications after pneumonectomy are most common with pulmonary complications， including pneumonia， acute lung injury （ALI）， and acute respiratory distress syndrome （ARDS）， which are the leading causes of death. Fluid therapy is an important component of perioperative treatment， with the goal of maintaining electrolyte balance and correcting fluid imbalances and abnormal distribution. In recent years， studies have confirmed that infusion rate and infusion volume are related to ALI after pneumonectomy， and restrictive fluid therapy may lead to acute kidney injury （AKI）. At present， the goal-oriented liquid therapy is a new concept of perioperative fluid therapy， which is of great significance for reducing pulmonary complications after pneumonectomy. This article compares the relationship between ALI and perioperative fluid therapy， the relationship between ALI pathogenesis and perioperative fluid therapy， the relationship between AKI and perioperative fluid therapy， and the goal-directed fluid therapy after pneumonectomy. Review， in order to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Fluid therapy;Pneumonectomy;Perioperative period;Acute lung injury

肺切除術后肺部并發癥是患者死亡的主要原因，其過程由輕微并發癥如肺不張和肺炎，發展至嚴重并發癥如急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）[1，2]。ALI和ARDS的發生率因切除范圍不同，其發生率也不同，全肺切除術的發生率最高為3%～10%，較小范圍的切除術的發生率為2%～5%，死亡率為25%～60%[3-6]。有研究證實，長期吸煙史、放化療史及圍術期輸液速度與輸液量等與肺部并發癥有關[7-9]。其中靜脈輸液速度與輸液量引起臨床廣泛關注，液體治療是圍術期治療的重要內容，對肺切除后患者進行合理而準確的液體治療可顯著降低術后并發癥發生幾率，改善預后。但限制性液體治療同樣會帶來風險，如組織灌注受損的低血容量狀態，可能導致器官功能障礙，如急性腎損傷（AKI）。目前，目的導向液體療法是液體治療的新理念，是指通過監測血流動力學指標，判斷機體對液體需求，進而采取的個體化的補液療法，可有效彌補傳統補液治療和限制性液體治療的不足。本文從肺切除術后ALI與圍術期液體治療的相關性、ALI發病機制與圍術期液體治療的關系、AKI與圍手術期液體治療的關系及肺切除術后目的導向液體治療方面作一綜述，以期為臨床治療提供參考依據。

1 ALI與圍術期液體治療的相關性

Zeldin RA等[10]首次報道了過量補液與ALI發生存在相關性。Parquin F等[6]報道，術中液體負荷超過2000 ml是ALI的獨立危險因素。Blank RS等[11]研究表明，以1 ml/（kg·h）的輸液速度持續輸注24 h是全肺切除術患者的一個獨立危險因素。在多變量分析中，Marret E等[9]研究發現，過大的肺切除術范圍（如全肺切除術）和術中輸液速度超過9.1 ml/（kg·h）是ALI的兩個獨立危險因素。Arslantas MK等[12]研究了139例接受肺葉/肺段切除的患者發現，術中輸液速度與吸煙量是術后肺部并發癥的獨立危險因素，同時Lowess曲線提示術中輸液速度超過6 ml/（kg·h），術后肺部并發癥的發生幾率增高。

2 ALI發病機制與圍術期液體治療的關系

目前對于肺切除術后肺損傷的發病機制尚無統一的理論解釋。本文將聚焦于血管內和組織間交換液體有關的最新證據，以期更好地理解ALI的發生。

2.1圍術期液體治療原理

2.1.1 Starling方程和糖萼模型 ?Starling首先提出了血漿與間質流體間變化的基本原理。本質上，Starling原理的經典表達如下：滲透力=（Pc-Pi）-（πp-πi）。Pc和Pi代表了在某處毛細血管和間質的靜水壓力，而πp和πi代表了在同一位置的毛細血管和間質的膠體滲透壓。這一原理描述了流體過濾到毛細血管小動脈端間質，再被靜脈端吸收。然而，多重證據提出了對傳統的Starling原理的修正[13]：首先，在毛細血管中單獨測量Starling力時，沒有觀察到靜脈再吸收[14]，只發現間質有凈濾過，提示淋巴系統引流是維持間質體積的主要因素。然而，根據對四種經典Starling力的測量，發現在穩態下預測的防止組織間水腫的淋巴液流量往往比觀察到的淋巴液流量大得多。為了解釋這一悖論，有人提出了糖萼模型。內皮糖萼層（endothelial glycocalyx，EGL）是內皮細胞腔側由膜結合糖蛋白和蛋白多糖組成的網狀結構。內皮和EGL之間是糖萼下層空間，其包含液體比間質膠體滲透壓低。由于其靠近血管內空間，膠體滲透壓來決定流體交換應該以πp-πg代替πp-πi，其中πg表示糖萼下層空間的膠體滲透壓。πg比πi低得多是為了防止糖萼下液體和間質液體的蛋白質擴散平衡，更低的πg可以防止過度的血漿外滲到間質。

EGL是一種脆弱的結構，主要受炎性細胞因子特別是腫瘤壞死因子α[15，16]、手術創傷、缺血再灌注以及血容量過多的影響，在ALI中導致內皮滲透性增加和潛在的肺水腫[17-20]。在小鼠模型中，炎癥性損傷后EGL完全恢復需要5～7 d[21]。高血容量通過兩種機制損害EGL：首先，其誘導心房鈉尿肽的釋放，直接導致EGL的脫落;其次，如果高血容量是由晶體引起的，血漿蛋白濃度的稀釋會阻礙這些蛋白附著在EGL上，從而無法形成一個緊密的網狀結構[19]。在動物實驗的基礎上，提出了幾種保護EGL的策略，可分為保守策略和藥物策略。最簡單的保守措施是避免充血，藥物療法包括白蛋白輸注、應用氫化可的松，直接的炎性細胞因子抑制劑（如腫瘤壞死因子α抑制劑）和抗凝血酶Ⅲ[22]。研究報道，與全靜脈麻醉相比，使用七氟醚進行單肺通氣的胸外科手術中炎性細胞因子的釋放有所下降[23，24]。在缺血-再灌注損傷動物模型中，七氟醚對EGL的破壞較全靜脈麻醉小，雖然目前的證據有限，但在胸外科手術中，揮發性麻醉劑可能比靜脈麻醉劑應用更加廣泛。

2.1.2第三間隙 ?傳統觀點認為，第三間隙在功能和解剖學上代表與間質分離的流體腔，其不參與血管內和間質之間的液體的動態交換[25]。1961年首次使用硫酸鹽示蹤技術測量腹部大手術患者的細胞外液量，到目前為止，第三間隙的位置仍未確定，但推測可能在胃腸道或創傷組織中。第三間隙的概念導致了在胃腸大手術（包括食管切除術）中，在這個腔室中形成了一種積極的液體流失的猜想。Brandstrup B等[26]對測量手術或出血期間細胞外液體體積的試驗進行了系統的分析，結論是目前支持第三間隙存在的證據仍不足。

總之，在手術創傷較大的前提下，其產生的炎癥反應可能導致內皮細胞可通透性增加，補液不合理引起的第三間隙丟失可能導致間質性肺水腫的發生。

2.2 ALI發病機制與液體治療

2.2.1液體超載、肺淋巴管及肺內皮細胞損傷 ?有研究表明，麻醉后犬在側臥位時過多的晶體輸注會迅速導致肺內積液和低氧血癥[27]。多項研究報告了ALI與液體給藥之間的關系，但在術后24 h嚴重的體液限制（<700 ml陽性平衡）時，仍會發生ALI，因此液體超載并不是唯一的原因。肺淋巴管負責間質毛細血管濾液的排泄。肺水腫是指肺毛細血管濾過的液體量超過了肺淋巴管將液體輸送出胸腔的能力。全肺切除術中的手術創傷可能損害淋巴引流功能，右肺淋巴引流以同側為主（>90%），左肺淋巴引流以對側為主（>55%）[28]。因此，左側全肺切除術對右肺的淋巴管影響不大，而右側全肺切除術可使左肺淋巴引流減少一半，導致間質毛細血管濾液清除減少，肺水腫加重。事實上，右側全肺切除與ALI的發生有一定相關性，但對于系統性淋巴結清掃是否會增加肺切除術后肺水腫的發生幾率，還需要更多的臨床試驗證實。

肺切除術后ALI中的內皮細胞損傷被發現與肺動脈閉塞壓低、水腫液蛋白含量高以及一些ARDS病理改變有關。內皮細胞損傷的潛在機制包括容積性肺損傷和缺血再灌注損傷[29，30]，其過程可誘導炎性細胞因子的釋放和肺內壓的增加，循環中的中性粒細胞被激活并遷移到肺泡空氣中，釋放蛋白水解酶和活性氧。氧中毒也可能通過活性氧的形成而導致內皮細胞損傷[31，32]，其對肺的不良影響取決于濃度和暴露時間。在毛細血管暴露之前，健康的肺通常能夠在大約12 h內維持100%的氧氣暴露[33，34]。然而，在有多種ALI危險因素的胸外科患者中，其對高氧暴露的耐受性可能顯著降低。

2.2.2容積性肺損傷和右心室功能障礙 ?在正壓通氣過程中肺泡過度膨脹會導致肺泡牽拉損傷和內皮損傷，在肺血管壓力過大時也會出現類似程度的損傷[35]。研究表明[36]，術中潮氣量是肺切除術后ALI的危險因素之一，發生ALI的患者比沒有發生ALI的患者有更大的潮氣量。在左全肺切除術后，右肺功能殘余容量（FRC）增加約35%，右全肺切除術后由于縱隔向右移位，左肺FRC的增加可能更大。如果在單肺通氣時使用和雙肺通氣相同的潮氣量，則大的潮氣量加上FRC的增加可能導致容積性肺損傷，不過對于術中檢驗是否存在肺漏氣的最佳膨肺壓力，目前暫無統一標準。另有研究發現，在接受肺葉切除和全肺切除術的患者中，右心室功能障礙在術后第2天達到高峰[37]，而導致右心室功能障礙的潛在機制包括右心室后負荷增加和心動過速，右心室功能障礙可導致中央靜脈壓升高，從而抑制肺的淋巴引流。

3 AKI與圍手術期液體治療的關系

在肺切除術中，避免液體過載是預防ALI的關鍵。然而，相對限制性的圍手術期液體方案可能損害腎灌注，導致AKI。有研究顯示[38，39]，肺切除術后AKI發生率分別為6.8%和5.9%，發生AKI的患者住院時間延長，心肺并發癥增多，死亡率增高。Licker M等[39]研究確定了4個AKI的危險因素，分別是美國麻醉師協會麻醉分級Ⅲ級或Ⅳ級、1秒用力呼氣量（FEV1）、加壓素的使用以及麻醉持續時間。Ishikawa S等[38]研究報道了多種不同的AKI危險因素，包括高血壓、周圍血管疾病、既往腎功能不全、術前使用血管緊張素受體阻滯劑、術中使用膠體等，其中AKI患者和無AKI患者術中晶體的平均總攝入量相似，分別為1450 ml和1276 ml;AKI患者術中接受膠體治療的比例明顯高于無AKI患者（19% vs 6%）;但兩組患者給予膠體的體積無明顯差異，說明圍術期膠體溶液的應用與肺切除術后AKI的發生有一定關系，目前已經提出潛在的機制，但還需要進一步研究證實。

對于已行肺切除術的患者，在采用限制性液體療法的同時，應考慮幾個因素，以防止限制性液體治療的影響對患者造成AKI：①避免過度麻醉引起的低血壓;②通過使用升壓藥維持足夠的灌注壓力;③考慮有創血流動力學監測指導管理。總之，在肺切除術中限制性液體療法與術后AKI沒有直接關聯，但維持足夠的血管內容量和灌注壓力仍然是避免AKI的主要目標。在常規的麻醉過程中，單個器官灌注的測量是不容易獲得的，使用微創裝置評估血流動力學狀態，可能使麻醉師在胸部手術中找到優化的液體療法。

4 肺切除術后目的導向液體治療

目的導向液體治療（GDFT）包括血流動力學參數監測和基于獲得的信息進行合理的液體管理，以優化組織灌注。血流動力學參數測量液體的反應性，其可隨著液體負荷而增加心輸出量。預測液體反應性可以最大限度地提高心輸出量和灌注，同時避免不必要的液體補充。有研究報道[40，41]，GDFT有利于降低高危的外科患者的死亡率，也證實了GDFT能促進內臟循環，減少術后并發癥。

在肺切除術中，經食道多普勒和脈搏壓變異度（PPV）/每搏量變異度（SVV）監測的價值在多項研究中得到驗證[42，43]。與傳統使用的肺動脈導管監測技術不同，PPV/SVV技術是微創且允許持續的監測血流動力學，并可用于心輸出量的測量，如熱稀釋和Fick法，且該裝置已被證明能夠在保持心率和血壓不變的情況下，在肺切除術中持續監測低心排量[44，45]。在胸外科單肺通氣過程中，PPV/SVV技術都利用機械通氣過程中的心肺相互作用來評估液體的反應性。在雙肺通氣時，將潮氣量調至8～10 ml/kg，PPV≥13%及SVV≥12%與液體的反應性呈現高度相關性[46];當潮氣量為6 ml/kg時，PPV≥6%及SVV≥8%與液體的反應性呈現中度相關性[47]。目前尚不清楚在保護性潮氣量（6 ml/kg）下單肺通氣時，這種相關性是否保持相同，但在單肺通氣時，通過非通氣肺分流的血液量不會導致PPV/SVV的發生，從而導致閾值降低。

此外，SVV監測可以預測圍手術期液體反應性和低血壓[48]。除術中監測外，由于嚴重的血流動力學改變在肺切除術后較為常見，因此術后監測對于降低患者并發癥具有重要意義。術后可利用PiCCO系統對血管外肺水進行監測，可為有ALI風險的患者提供預后、診斷和治療信息。有研究表明，在肺切除術后患者中，血管外肺水的增加與呼吸功能惡化和術后肺部并發癥的高風險有關。值得注意的是，肺活量的減少會影響血管外肺水估計的準確性，因此PiCCO系統在肺切除術中的應用具有爭議性。應用微創裝置監測血流動態為圍手術期液體治療提供了一種合理的方法，經食道多普勒、PPV/SVV監測和PiCCO系統具有良好的應用前景，但仍需要進一步研究這些監測設備的使用及其對肺切除術后患者預后的影響。

5總結

肺切除術是一個連續、動態的過程，包含了術前、術中及術后的一些影響因素，其中圍手術期過量輸液是導致ALI發生的最主要的原因。ALI的發病機制與液體治療的關系是多方面的，可能機制包括液體超載，淋巴管、內皮細胞和EGL損傷，容積性肺損傷及右心室功能障礙等。肺切除術圍術期提倡一種限制性的液體療法，其可能損害腎灌注，導致AKI，具體機制還需要進一步研究證實。同時，應用目的導向液體治療，通過微創血流動力學監測包括經食道多普勒、PPV/SVV監測和PiCCO系統等，可優化肺切除術后患者的組織灌注，使患者獲得更合理的液體治療。隨著技術的發展以及各種循環監測工具的應用，圍手術期液體治療將更加精確，并可以根據患者的基本情況和各項生理指標制定補液計劃，從而達到真正的個體化治療以減少并發癥。

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收稿日期：2019-6-4;修回日期：2019-6-18

編輯/杜帆