全膝關節置換術后靜脈血栓栓塞的預防研究

屈桓瑋 呂松岑

摘要：靜脈血栓栓塞癥（VTE）是全膝關節置換術后發生和死亡的主要原因。研究顯示，術后發生靜脈血栓栓塞癥可延長住院時間。在過去15年中，盡管臨床上采用了全面的靜脈血栓栓塞預防方案，但全膝關節置換術后出現肺栓塞的發生率基本保持不變，約為0.4%。目前VTE預防方案包括早期下地行走、患者評估和藥物治療等。對于具有靜脈血栓栓塞癥風險的患者，阿司匹林應用越來越廣泛。最新研究證實，阿司匹林具有相對較低的出血風險和低成本效益。也有研究認為，新型口服抗凝劑、華法林、低分子肝素，包括Xa因子和直接凝血酶抑制劑均對降低術后VTE有效，但可能與出血和傷口并發癥發生率的增加有關。本文主要綜述近年來VTE預防的研究進展，旨在為臨床醫生提供用藥指導。

關鍵詞：靜脈血栓栓塞癥;預防;阿司匹林;全膝關節置換術

中圖分類號：R605 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.014

文章編號：1006-1959（2019）20-0049-04

Prevention of Venous Thromboembolism after Total Knee Arthroplasty

QU Huan-wei，LYU Song-Cen

Abstract：Venous thromboembolism （VTE） is the leading cause of death and death after total knee arthroplasty. Studies have shown that postoperative VTE can prolong hospital stay. In the past 15 years， despite the clinical use of a comprehensive VTE prevention program， the incidence of pulmonary embolism after total knee arthroplasty remained essentially unchanged （approximately 0.4%）. Current VTE prevention programs include early ground walking， patient assessment， and medication. Aspirin is increasingly used in patients at risk for venous thromboembolism. Recent research confirms that aspirin has a relatively low risk of bleeding and low cost benefits. Studies have also suggested that new oral anticoagulants， warfarin， low molecular weight heparin， including factor Xa and direct thrombin inhibitors， are effective in reducing postoperative VTE， but may be associated with increased rates of bleeding and wound complications. This article mainly reviews the recent research on mechanical compression devices and drug VTE prevention， aiming to provide reference for clinical.

Key words：Venous thromboembolism;Prevention;Aspirin;Total knee arthroplasty

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是指靜脈內血液斑塊形成，最常見于下肢深靜脈內，被稱為深靜脈血栓。栓子可從生成部位脫落，并進入血液循環，這種情況被稱作栓塞。VTE約占全膝關節置換術后并發癥的15%，有多種臨床表現。靜脈血栓形成一般都是無癥狀的，偶爾會出現疼痛和下肢水腫。但當一部分栓子進入患者肺部，可形成肺栓塞，嚴重危及患者生命。預防是治療全膝關節置換術后血栓形成的關鍵，其主要目標是在圍手術期盡可能的降低VTE的發生率。目前，傳統預防VTE的方法包括藥物預防、早期活動等。隨著醫療技術及設備的發展，臨床上預防VTE的方法也在逐步發展和完善。本文主要對對全膝關節置換術（TKA）后靜脈血栓栓塞的預防進行研究，總結及歸納國內外相關最新進展，對TKA后VTE的預防作一綜述，旨在為臨床預防VTE提供參考。

1機械壓縮裝置預防VTE

美國骨科醫師學會（AAOS）和美國胸科醫師學會（ACCP）都推薦在接受全膝關節置換術的患者中使用機械壓縮裝置來預防VTE[1，2]。機械VTE預防包括多種方式，包括穿彈力襪、早期行走促進肌肉泵等。Hamilton WG[3]等研究顯示，與單純應用藥物相比，全膝關節置換術后機械壓縮裝置聯合藥物治療的患者VTE發生率更低，說明機械壓縮裝置聯合藥物預防VTE的效果更好。Pierce TP等[4]對機械壓縮裝置預防VTE的效果進行了全面分析，包括穿彈力襪、腳踏泵、膝下壓縮裝置、膝上壓縮裝置以及膝下靜脈相位流（VPF）調節裝置等。根據特定的評級系統分析顯示，穿壓力襪的患者預后評分最差，應用VPF調節膝下壓縮裝置的患者預后評分最高，這也使得VPF在國外認可度越來越高。有研究對使用VPF調節膝下壓縮裝置聯合華法林預防無癥狀DVT的療效進行評估，超聲檢查結果顯示，無癥狀DVT發生率為0%，而接受單純華法林口服預防的無癥狀DVT發生率為23%。

目前，國外多數研究支持使用VPF膝下壓縮裝置作為藥物預防VTE的輔助手段，相關研究延長機械壓縮裝置的使用時間對于減少全膝關節置換術后無癥狀的VTE是有效的，但仍需多中心的大樣本研究來確定患者使用壓縮裝置的最佳時間。

2藥物預防VTE

2.1華法林 ?華法林主要通過抑制維生素K依賴凝血因子的合成發揮作用。其在全膝關節置換術中應用已有數十年的歷史，它的抗凝血作用也是可逆的。Cafri G等[5]研究顯示，術后接受華法林預防治療的患者VTE的發生率為1.12%，手術部位感染發生率為0.46%，切口并發癥發生率為0.38%，其出血并發癥發生率僅為3.00%。但華法林有以下缺點：首先，華法林起效較慢，與治療國際標準化比率（INR）之間存在延遲。其次，華法林的藥理作用機制是抑制蛋白質C，因此可能造成患者處于短暫的高凝狀態。Parvizi J等[6]研究顯示，在接受華法林預防VTE的全膝關節置換術患者中，術后3 d內肺栓塞的發生率高達81%，可能的主要原因是患者使用華法林后處于短暫的高凝狀態，這在一定程度上增加了早期肺栓塞的發生率。另一方面，使用華法林需要監測血藥濃度，使其維持在INR范圍內。華法林還具有藥物-藥物和藥物-食物的相互作用，可能會導致不可預測的藥代動力學，這可能會增加術后出血的發生率或對患者預后產生不利影響。近年來在關節置換患者中使用華法林的情況有所減少，有統計數據顯示，2007～2015年全膝關節置換術后華法林的使用量每年減少約3%。目前關于華法林預防全膝關節置換術后VTE的研究多側重于對其療效及相對成本效益分析[7]。

2.2低分子肝素 ?低分子肝素預防VTE的有效性已經得到證實，ACCP指南推薦將低分子肝素作為全膝關節置換術后預防VTE的首選方案，同時，目前關于新型抗凝藥物的隨機對照試驗普遍采用低分子肝素作為參照組，其主要原因在于低分子肝素在大多數關節置換患者中具有較高的臨床療效和安全性。但有研究認為低分子肝素在預防手術部位及全身出血、手術切口并發癥發生率方面效果較差[8]。Radzak KN等[9]的大規模臨床試驗顯示，使用低分子肝素預防VTE的患者手術部位出血發生率為2.32%，高于機械壓縮裝置預防VTE 的患者;而與華法林相比，使用低分子肝素預防VTE的患者手術部位出血發生率同樣較高。分析原因，低分子肝素分子量小，與ATⅢ形成復合物后，和Xa結合選擇性高，因而選擇性抑制Xa的活性（一分子Xa可催化大約1000分子凝血酶生成），而對Ⅱa及其他凝血因子作用較弱，不影響已形成的凝血酶，這些殘存的凝血酶足以保證初級止血功能，同時會抑制新凝血酶的產生，所以其抗血栓作用強，抗凝作用弱。但Mont MA等[8]認為，低分子肝素與阿司匹林、利伐沙班和華法林相比，其并未增加患者術后90 d內的出血相關并發癥。單純就出血風險而言，Cafri G等[5]報道也認為單獨使用阿司匹林并不比使用低分子肝素更安全。

2.3阿司匹林 ?全關節置換術后單純使用阿司匹林預防VTE一直存在爭議。然而，在2012年它被列入AACP指南的建議之一[2]。目前AAOS指南也支持在全膝關節置換術后使用阿司匹林預防VTE[8]。研究認為使用阿司匹林預防膝關節置換術后VTE的手術部位感染率和總體出血并發癥較低。近年來，阿司匹林用于全膝關節置換術后預防VTE的年增長率為30%[6]。An VV等[11]研究顯示，與低分子肝素相比，全膝關節置換術后使用阿司匹林的患者DVT、PE及出血發生率均低于低分子肝素。

目前在美國推薦325mg/次，2次/d作為全膝關節置換術阿司匹林的常用給藥方案。Parvizi J等[12]研究顯示，低劑量的阿司匹林預防全膝關節置換術后VTE的效果與高劑量的阿司匹林基本一致，同時兩組患者胃腸道不適和潛在出血事件的發生率也無差異;Feldstein MJ等[13]研究也表明低劑量與高劑量阿司匹預防全膝關節術后VTE的效果并無明顯差異。Ogonda L等[14]將阿司匹林作為全膝關節置換術后唯一的VTE預防措施，使用劑量為150mg/次，1次/d，結果顯示并未增加患者有癥狀性DVT、PE或短期死亡率的風險，進一步驗證了低劑量阿司匹林的功效。

除了預防VTE的高有效性和安全性外，阿司匹林還可以降低醫療成本。研究顯示，與華法林和其他抗靜脈血栓藥物相比，阿司匹林是降低住院費用的獨立預測因子[15]。Huang R等[16]研究顯示，使用阿司匹林預防VTE的患者住院時間較短，在一定程度上降低了醫療費用。另有報道稱，與華法林相比，使用阿司匹林預防VTE的患者假體周圍感染率較低，可有效降低抗生素的使用，進而降低醫療成本。

2.4利伐沙班 ?利伐沙班是一種口服Xa因子抑制劑，其通過內源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子（FXa），在凝血級聯反應中發揮重要作用。利伐沙班具有較低的藥物-藥物相互作用，其藥代動力學和藥效具有可預測性。Lassen MR等[17]研究顯示，使用利伐沙班和依諾肝素的患者術后35 d VTE事件發生率分別為8.99%和8.85%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。進一步調整藥物劑量后比較，結果顯示利伐沙班預防全膝關節置換術后VTE的效果較比依諾肝素更好。因此利伐沙班也可作為全膝關節置換術后預防VTE的首選藥物之一[18]。研究顯示，利伐沙班與不同劑量和不同持續時間的依諾肝素比較，兩者的出血風險比較，差異無統計學意義（P>0.05），同時前者臨床療效優于后者[19]。一項Meta分析顯示，每日10 mg的利伐沙班預防膝關節置換術后VTE的療效和安全性均優于依諾肝素，而患者肺栓塞、死亡、大出血、輸血量及傷口感染發生率并未增加[20]。

2.5達比加群 ?達比加群是一種直接凝血酶抑制劑，目前達比加群在美國多用于非手術性VTE的預防方案。但在世界其他地方，多數研究認為在全膝關節置換術患者中，其為一種有效且安全的預防VTE的方法。與口服Xa因子抑制劑類似，達比加群具有較小的藥物-藥物相互作用以及可預測的藥代動力學和藥效學[21]。Eriksson BI等[22]研究顯示，在接受全膝關節置換治療的患者中，達比加群的效果并不比依諾肝素差，同時具有與依諾肝素相似的安全性。但與全膝置換術后使用依諾肝素相比，達比加群并未達到滿意的效果。另外，使用達比加群的患者術后嚴重傷口愈合問題的發生率為20%，相比之下，接受低分子肝素和阿司匹林多模式治療的患者術后傷口愈合問題的發生率僅為5%[22]。

2.6新型口服抗凝藥（NOAC） ?Gomez D等[23]研究結果顯示，在全膝關節置換術術后1～15 d使用NOAC，患者術后3個月出現癥狀的肺栓塞發生率為0.7%，大出血發生率為0.1%。Charters MA等[24]研究將NOAC與以往數據進行比較認為，使用NOAC的患者VTE、感染、再手術、輸血或大出血的發生率與以往基本一致。Wang JW等[25]認為，與阿司匹林相比，在不使用氨甲環酸的情況下使用NOAC會增加患者出血并發癥的發生率，該研究支持NOAC與出血和傷口并發癥的發生率增加有關。Garfinkel JH等[26]研究結果顯示，使用NOAC的累積并發癥發生率為18.3%，而阿司匹林的累積并發癥發生率為3.5%。Bloch BV等[27]對全膝關節置換術后使用NOAC的療效和并發癥評估后發現，NOAC、依諾肝素、利伐沙班和磺達肝素都可降低術后VTE的風險，其中，只有使用利伐沙班的出血風險的較低。Venker BT等[28]研究結果顯示，使用NOAC的出血風險高于使用磺達肝素，但差異無統計學意義（P>0.05）。

3總結

VTE仍然是全膝關節置換術后發病率和潛在死亡率的重要原因。AACP和AAOS的最新指南均建議聯合使用機械和藥物預防術后VTE的發生。目前關于機械壓迫裝置的最佳應用時間及療效尚無統一定論。作為藥物預防全膝置換術后VTE，支持阿司匹林的有效性和安全性的臨床證據越來越多。另外，NOAC可有效降低術后VTE的發生，但其可能與出血和傷口并發癥發生率增加有關。

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收稿日期：2019-7-26;修回日期：2019-8-19

編輯/成森