黃連與肉桂不同配伍干預奧氮平致糖脂代謝紊亂的藥效分析

黃平 李華 楊盛洲

【摘?要】?目的：觀察黃連與肉桂不同配伍干預奧氮平致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂的藥效。方法：選取105例單用奧氮平致體質量增加的精神分裂癥患者，按入選順序隨機分配到黃連與肉桂（1∶0.5）配伍組（A組）、黃連與肉桂（1∶0.1）配伍組（B組）、安慰劑組（C組），治療12周。治療前后分別測定空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、空腹胰島素（fasting insulin，Fins）、甘油三酯（triacylglycerol， TG）、膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterin， HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin， LDL-C）和血清白介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α， TNF-α）以及穩態模型評估胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IRI）水平。結果：①治療前，3組FBG、Fins、TG、TC、HDL-C、LDL-C以及血清IL-1β、IL-6、TNF-α以及HOMA-IRI水平差異均無統計學意義（F=0.036～0.664，P=0.964～0.517）;②治療12周末，A、B組FBG、Fins、TC和HOMA-IR水平顯著性低于C組（P=0.001～0.000），而A、B組間差異無統計學意義（P=0.455～0.294）;③療第12周末，A組血清IL-1β、IL-6、TNF-α和TG水平顯著性低于B組（P=0.014～0.000）。結論：黃連與肉桂（1∶0.5）配伍降低IL-1β、IL-6、TNF-α和TG水平更有優勢。

【關鍵詞】?奧氮平;代謝紊亂;黃連;肉桂;配伍

【中圖分類號】R282.71?【文獻標志碼】 A?【文章編號】1007-8517（2019）17-0100-06

Abstract：Objective To observe the effects of different combinations of coptis chinensis and cinnamon on interfering with disorder of glucose and lipid metabolism induced by olanzapine in patients with schizophrenia. Methods A total of 105 schizophrenic patients with olanzapine alone increased in weight were randomly assigned to the groups of Coptis chinensis and cinnamon （1∶0.5）， Coptis chinensis and cinnamon （1∶0.1）， and the control group of placebo.，according to the order they were chosen. The patients were treated for 12 weeks， and the levels of fasting blood glucose（FBG）， fasting insulin（Fins）， triacylglycerol（TG）， total cholesterol（TC）， high density lipoprotein cholesterin， （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterin （LDL-C） and serum Interleukin-1β（IL-1β）， interleukin-6（IL-6）， tumornecrosisfactor-α（TNF-α） and homeostasis model assessment-insulin resistance index（HOMA-IRI）were detected separately at baseline. Results ①At baseline，there was no significant difference in the levels of FBG， Fins， TG， TC， HDL-C， LDL-C and serum IL-1β， IL-6， TNF-α and HOMA-IRI in patients among three groups（F=0.036～0.664，P=0.964～0.517）. ②At 12th weekend， the levels of FBG， Fins， TC and HOMA-IR in patients in the group A and B were significantly lower than that of the group C（P=0.001～0.000），and there was no significant difference between the groups A and B （P=0.455～0.294）. ③At 12th weekend， the levels of serum IL-1β， IL-6， TNF-α and TG in patients in the group A were significantly lower than that of the group B（P=0.014～0.000）. Conclusion The compatibility of Coptis Cinnamomum and cinnamon（1∶0.5） is superior in reducing the levels of IL-1β， IL-6， TNF-α and TG.

Key?words：Olanzapine;Metabolic Disorder;Coptis Chinensis;Cinnamon;Compatibility

奧氮平等第二代抗精神病藥可有效改善精神分裂癥。長期應用易引起糖脂代謝紊亂，增加心腦血管并發癥和早逝的風險[1]，已成為臨床醫療關注的熱點。針對奧氮平等第二代抗精神病藥物致糖脂代謝紊亂的日常生活方式干預、行為治療等非藥物方式干預遠遠不夠，目前主要藥物干預手段是二甲雙胍、他汀類等降糖降脂類藥。二甲雙胍療效并不特別突出，不良反應報道不詳細[2]。他汀類藥物是細胞色素P450（CYP）酶系中某些亞型酶的抑制劑[3]，可抑制奧氮平等抗精神病藥物的代謝。Neuvonen等研究[4]報道，他汀類藥物因藥物相互作用導致肌毒性甚至橫紋肌溶解等嚴重藥源性疾病風險的增加，妨礙了他汀類藥物的應用。中藥黃連可治療糖尿病等代謝性疾病，其主要效應成分是黃連素[5-6]，單獨口服黃連素吸收差、生物利用度低。黃連與肉桂配伍可促進黃連素經大鼠小腸黏膜吸收和轉運[7]，作用機制尚不清楚。前期研究表明黃連與肉桂（1∶0.5）配伍改善糖脂代謝紊亂的效果顯著優于二甲雙胍[8]，本研究試圖探討黃連與肉桂不同配伍干預奧氮平致糖脂代謝紊亂的藥效，為探尋其更有效防治手段提供依據。現報告如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年12月至2018年11月住院單一服奧氮平的精神分裂癥患者105例。將患者隨機分配到黃連與肉桂（1∶0.5）配伍組（A組）、黃連與肉桂（1∶0.1）配伍組（B組）、安慰劑組（C組）。A組因病情調整奧氮平劑量而脫落1例、病情好轉出院失訪1例，33例患者中男22例、女11例，年齡（27.97±7.31）歲，精神分裂癥病程（6.67±2.25）月，奧氮平日用量（12.58±3.34）mg/d;B組因病情調整奧氮平劑量而脫落1例、病情好轉出院失訪2例，32例患者中男21例、女11例，年齡（26.09±5.96）歲，精神分裂癥病程（7.00±1.90）月，奧氮平日用量（13.59±3.17）mg/d;C組因病情調整奧氮平劑量而脫落2例、病情好轉出院失訪3例，30例患者中男20例、女10例，年齡（26.00±6.41）歲，精神分裂癥病程（6.37±2.13）月，奧氮平日用量（12.67±2.86）mg/d。3組性別（x2=0.010，P=0.995）、年齡（F=0.915，P=0.404）、病程（F=0.708，P=0.495）、奧氮平日用量（F=1.032，P=0.360）比較差異均無統計學意義（P>0.05）。九江市第五人民醫院醫學倫理委員會審查批準本研究（九五醫倫字[2017]6號）。

1.2?納入標準?精神分裂癥診斷采用《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）標準;年齡在18～45歲;單服奧氮平致體質量增加≥10%;病情穩定至少1個月;禁止從事劇烈運動，統一進食標準。受試者均被要求簽署知情同意書。

1.3?排除標準?高血壓、糖尿病、內分泌疾病等重大軀體疾病;妊娠或哺乳期婦女;藥物、酒依賴;正在接受抗炎、免疫抑制劑治療;結核病、艾滋病等慢性感染。

1.4?治療方法?3組奧氮平（江蘇豪森藥業集團有限公司，批號170107），保持原日用量不變。A組給予黃連與肉桂顆粒（華潤三九醫藥有限公司提供，每袋0.5g黃連顆粒相當于黃連生藥3g，批號：1708001W;每袋1g肉桂顆粒相當于肉桂生藥3g，批號：1709001W[BF]）（[BFQ]1∶0.5）配伍治療，用法：每次黃連6g與肉桂3g，早、晚飯后各沖服1次。B組給予黃連與肉桂顆粒（1∶0.1）配伍治療，用法：每次黃連6g與肉桂0.6g，早、晚飯后各沖服1次。C組給予安慰劑（黃連、肉桂模擬顆粒組成）治療，用法：早、晚飯后各沖服1次。3組療程均為12 w。

1.5?觀察指標

1.5.1?血樣采集及檢測?禁食12h，清晨7時空腹抽取肘靜脈血5mL，2mL用于血糖血脂檢測（7180日立全自動生化分析儀，日本），3mL離心后的血清置于-80℃冰箱保存，取冰凍血清復溶進行化學發光分析（安圖LUMO化學發光分析儀，河南鄭州）測定胰島素，采用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。穩態模型評估胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IRI）=FINS×FBG/22.5。

1.5.2?安全性評估?治療前后檢查全套血生化、血常規、心電圖及生命體征。

1.5.3?精神癥狀評定?陽性和陰性癥狀量表（the positive and negative syndrome scale，PANSS）：包括陽性癥狀分量表7個癥狀條目、陰性癥狀分量表7個癥狀條目、一般精神病理癥狀分量表16個癥狀條目，共30項內容。嚴重度評分標準：采用1～7分的7級評分法;不良反應量表（treatment emergent symptoms scale，TESS）：采用0～4分的5級評分法評定。使用PANSS、TESS前進行一致性培訓，嚴格按照統一的指導語進行，考核合格的評定者對患者進行問卷調查，組內相關系數（ ICC）≥0.95。

1.6?統計學處理?采用SPSS 20.0統計軟件對相關數據進行統計分析。計量資料用均數加減標準差（x±s）表示，采用方差分析、線性混合效應模型分析、Cruskal-WallisH檢驗及Wilcoxon秩和檢驗;計數資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗;以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?3組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平變化比較?治療前3組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平差異無統計學意義（F=0.332～0.664，P=0.726～0.517）;治療第12周末，A、B組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前均顯著性降低（F=41.178～458.927），且顯著性低于C組（P均=0.000）;A組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平顯著性低于B組（P=0.014～0.000）。見表1。

2.2?3組血清TG、TC、HDL-C、LDL-C 水平變化比較?治療前3組血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平差異均無統計學意義（F=0.036～0.286，P=0.964～0.752）;治療第12周末，A、B組血清TG、TC、LDL-C水平較治療前顯著性降低（F=34.791～173.331，P均=0.000），且顯著性低于C組（P均=0.000）;A組血清TG顯著性低于B組（P=0.008）。見表2。

2.3?3組FBG、Fins、HOMA-IR水平變化?治療前3組FBG、Fins、HOMA-IRI水平差異均無統計學意義（F=0.084～0.445，P=0.919～0.642）;治療第12周末，A、B組FBG、Fins和HOMA-IRI水平較治療前均顯著性降低（F=18.757～63.773，P均=0.000），A、B組間差異均無統計學意義（P=0.455～0.052），A、B組均顯著性低于C組（P=0.001～0.000）。如圖1。

2.4?3組陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀和PANSS總評分比較?治療前3組陽性癥狀評分、陰性癥狀評分和PANNS總評分差異均無統計學意義（F=0.027～0.779，P=0.974～0.462）;治療第12周末，3組陽性癥狀評分、陰性癥狀評分和PANNS總評分差異均無統計學意義（F=0.075～0.764，P=0.928～0.467）;與治療前比較，3組各項評分均顯著性降低（F=14.381～70.526，P=0.001～0.000）。如圖2。

2.5?3組藥物不良反應比較?A組在研究期間出現惡心、便秘、椎體外系反應共7例，B組出現惡心、便秘、腹瀉、椎體外系反應共6例，C組出現口干、便秘、椎體外系反應共6例，3組不良反應發生率分別為21.21[BF]%（[BFQ]7/33）、18.75[BF]%（[BFQ]6/32）、20.00[BF]%（[BFQ]6/30），差異比較無統計學意義（F=0.150，P=0.928）;出現不良反應的患者TESS評分分別為（2.43±0.53）、（2.50±0.55）、（2.33±0.52）分，差異比較無統計學意義（F=0.148，P=0.864）。

3?討論

3.1?黃連與肉桂配伍規律和作用機制闡明有助于提高臨床用藥的準確性及有效性?明代韓懋《韓氏醫通》最早記載了“黃連生用為君，佐官桂少許”，治心腎不交、怔忡無寐，未標明黃連與肉桂用量。直至清代王士雄《四科簡效方》才記載“生川連五錢，肉桂心五分”，明確黃連與肉桂（10∶1）配伍比例。現代研究發現，黃連與肉桂配伍比例不同而藥效不同[9]。高效液相色譜（High performance liquid chromatography， HPLC）法測得正常人服黃連素后的色譜圖顯示波峰尖而陡[10]，說明黃連素在體內的藥效維持時間短。而黃連素可隨體內停留時間延長而增強藥效[11-12]。本研究結果表明，黃連與肉桂（1∶0.5）配伍降低TG水平顯著優于（1∶0.1）配伍（P<0.05），可能原因有：①黃連的主要效應成分黃連素具有P-糖蛋白（P glycoprotein， P-gp）底物的作用性質，肉桂可能是P-gp的抑制劑，抑制P-gp攜黃連素排出細胞[7]，黃連與肉桂（1∶0.5）、（1∶0.1）配伍中的黃連劑量相同，黃連與肉桂（1∶0.5）配伍因肉桂劑量較大而抑制P-gp作用較強，造成其黃連主要有效成分黃連素在細胞內停留時間較長，黃連素與肌體細胞酶系、靶點相互作用時間也較長，藥效維持時間較長。②P-gp主要分布于胃腸道的柱狀上皮細胞、肝細胞與腎近曲小管刷狀緣等，可選擇性表達于藥物吸收、代謝、消除的關鍵部位細胞中[13]，黃連與肉桂（1∶0.5）配伍因肉桂對P-gp抑制作用較強，其黃連主要成分黃連素被吸收的量較大、體內停留時間較長[14]，藥效維持時間也較長。

3.2?黃連與肉桂（1∶0.5）配伍干預奧氮平致脂代謝紊亂是一種有效的方藥手段?奧氮平致脂代謝紊亂的可能原因有：①單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）活性取決于AMPKα蛋白的蘇氨酸磷酸化（Thr172）[15]，奧氮平可抑制AMPKα蛋白（Thr172）的磷酸化，AMPK對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）2個下游效應分子S6KI和4E-BPI的抑制作用減弱，mTOR活性增強，增加下游甾醇調節因子結合蛋白-1（sterol regulatory element binding protein-1， SREBP-1）調控因子的轉錄[16]，TG合成增加;②奧氮平可上調肝臟中甾醇調節因子結合蛋白-2（sterol regulatory element binding protein-2， SREBP-2）控制的膽固醇合成基因表達[17]，膽固醇合成增加。本研究結果發現，黃連與肉桂（1∶0.5）、（1∶0.1）配伍均可抑制奧氮平引起TC、TG水平升高，而黃連與肉桂（1∶0.5）配伍降低TG水平更顯著（P<0.05）。可能原因：①黃連的主要成分黃連素可通過抑制呼吸鏈來提高.AMP/ADP水平，激活AMPK信號通路[18]，從而抑制TG合成，黃連與肉桂（1∶0.5）配伍因藥效維持時間較長而藥效較好;②黃連的主要成分黃連素可抑制SREBP-2調控因子的轉錄[19]，故黃連與肉桂（1∶0.5）、（1∶0.1）配伍均可下調肝臟中SREBP-2控制的膽固醇合成基因表達，抑制TC合成。

3.3?黃連與肉桂（1∶0.1）配伍干預奧氮平致糖代謝紊亂可能更合理?炎性細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α可干擾胰島素受體底物（insulin receptor substrate， IRS）信號轉導通路，導致IR。本研究發現，黃連與肉桂（1∶0.5）配伍降低炎性細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平較（1∶0.1）配伍存在明顯優勢（P<0.05），但兩者降低FBG水平差異無統計學意義（P>0.05）。由此推測黃連與肉桂配伍改善糖代謝紊亂的途徑是一個復雜網絡，通過抑制炎性細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α改善IR而降低FBG水平只是其一。唐偲等[20]研究認為，黃連的主要成分黃連素能有效抑制小腸上皮細胞上二糖酶（主要是蔗糖酶、麥芽糖酶）活力，抑制或延緩小腸上皮細胞吸收葡萄糖，以降低血糖水平。可以看出黃連素在腸道就可抑制葡萄糖吸收，改善糖代謝紊亂似乎運用黃連與肉桂（1∶0.1）配伍更合理。

3.4?黃連與肉桂配伍方藥安全、有效?本研究提示，黃連與肉桂不同配伍組患者的TESS量表評分與安慰劑組比較差異沒有統計學意義（P>0.05），說明其安全性良好。本研究結果還表明，黃連與肉桂配伍對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀和PANNS總評分影響與安慰劑比較差異無統計學意義（P>0.05），推測黃連與肉桂配伍不影響抗精神病藥代謝和療效。

總之，黃連與肉桂不同配伍對奧氮平所致糖脂代謝紊亂均有明顯療效，而黃連與肉桂（1∶0.5）配伍降低炎性細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α以及TG水平更有優勢。這一結果的意義在于：①黃連與肉桂（1∶0.5）配伍更有利于改善奧氮平致糖脂代謝紊亂;②黃連可通過多靶點作用干預糖代謝紊亂，黃連與肉桂（1∶0.1）配伍干預糖代謝紊亂可能更合理;③掌握黃連與肉桂配伍規律和作用機制有利于提高臨床用藥的準確性、有效性。

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（收稿日期：2019-07-20?編輯：楊?希）