糖皮質激素聯合靜脈丙種球蛋白治療結締組織病相關間質性肺疾病的療效觀察

程 利 嚴麗娟

1.福建醫科大學附屬南平第一醫院呼吸內科，福建南平 353000；

2.福建醫科大學附屬南平第一醫院檢驗科，福建南平 353000

結締組織病（connective tissue disease，CTD）是一組以全身血管和結締組織的慢性非感染性炎癥為病理基礎的自身免疫性疾病，可累及全身各組織器官，肺臟受損時可出現間質性肺疾病 （interstitial lung disease，ILD）、肺動脈高壓、胸膜炎等，其中以ILD 最常見，稱為結締組織病相關間質性肺疾病（connective tissue disease associated interstitial lungdisease，CTD-ILD）[1]，近年來其發病率逐年升高。間質性肺疾病的病理改變主要表現為肺間質纖維化、肺泡炎癥、肺實質炎癥。患者主要表現為勞力性氣促、咳嗽、呼吸困難，病情持續發展可導致呼吸衰竭[2]。間質性肺疾病病因尚不明確，發病機制復雜，細胞因子介導的細胞間相互作用在疾病的發生發展過程中發揮重要的作用，這些細胞因子作用于炎癥細胞、免疫細胞，導致肺泡喪失功能，肺間質發生纖維化，最終發展為呼吸衰竭。臨床上對CTD-ILD 仍缺乏特異性治療措施，目前CTD-ILD的治療目前為抗炎和抗纖維化兩方面，目前臨床治療上主張應用激素聯合免疫抑制藥物及抗纖維化藥物，常用的免疫抑制劑包括環磷酰胺、硫唑嘌呤等[3]，近年來發現丙種球蛋白用于結締組織病相關間質性肺疾病的治療可發揮一定的臨床療效。本研究采用在糖皮質激素基礎上加用靜脈丙種球蛋白用于結締組織病相關間質性肺疾病的的治療，分析臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2016 年2 月～2019 年2 月結締組織病相關間質性肺疾病患者60 例納入研究。納入標準：符合結締組織病相關間質性肺疾病的診斷標準，隨訪資料完整，肺功能檢查指標完整。排除標準：（1）排除合并嚴重肝腎功能異常疾病患者；（2）排除患有精神疾病或者伴有其他嚴重疾病患者；（3）排除藥物過敏患者；（4）排除妊娠期及哺乳期女性。將60 例間質性肺疾病患者隨機分成兩組，其中治療組30 例患者，男19 例、女11 例，年齡38 ～63 歲，平均（51.3±4.7）歲；對照組30 例患者，男18 例、女12 例，年齡39 ～62 歲，平均（52.1±6.3）歲。兩組患者年齡、性別、病程等基線資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組均予醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，H33021207）口服治療，初始給予每天每公斤體重 0.5mg，8 周后，開始逐漸遞減藥量，每2 周遞減1/10，減至 10mg/d 時維持該劑量的抗炎治療，注意保持水電解質平衡。對照組予甲基潑尼松龍注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，H20140623）1 mg/kg 靜滴，每天2 次。治療組同時聯合丙種球蛋白（山西康寶生物制品有限公司，H20140807）靜脈點滴治療，每次400mg/kg，3 ～5d，每天1 次。治療5d 后對比分析兩組的臨床療效。

1.3 抗體檢測

于治療前后采用ELISA 法檢測患者的檢測抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗SM 抗體及測定抗J0-1抗體及抗ro-52 抗體。

1.4 療效評價標準[4]

分別于治療前后行胸部高分辨率CT 檢查，參照Glodin 等方法對間質性病變進行半定量評分，評分為0 ～10 分。肺間質未見病變評0 分，病變占所選擇層面的1/2 評5 分，病變占所選擇層面的全部評10 分。臨床療效評價：顯效為病變面積治療后減少＞70%；好轉為病變面積治療后減少30%～70%；無效為病變面積治療后減少＜30%。總有效為顯效+好轉。

1.5 統計學方法

本研究所獲數據均采用SPSS21.0 進行統計學處理分析。計數資料采用百分比[n（%）]表示，統計學比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，統計學比較采用t 檢驗，所有統計結果以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療后總有效率治療組96.67%，對照組為70.00%，兩組比較差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后抗體水平比較

治療組和對照組患者治療前的抗SSB 抗體及抗SM 抗體、抗SSA 小體、抗J0-1 抗體及抗ro-52抗體水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），治療后，兩組患者的上述抗體均低于治療前，并且治療組較對照組顯著下降，差異均具有統計學意義（P ＜0.05）。詳見表2。

3 討論

結締組織病（connective tissue disease，CTD）是一類疾病的統稱，以結締組織的非化膿性發炎、增生和變形為主要病變的一組疾病，多累及多個系統，臨床表現多樣，病情可反復發作，逐漸轉為慢性病程，一般認為與人體抗原- 抗體反應或變態反應有關，臨床缺乏特異性的診斷方法。常見的CTD 包括系統性硬化癥，系統性紅斑狼瘡，干燥綜合征，類風濕關節炎，ANCA 相關血管炎，重疊綜合征等[5]，其中最常見的表現是肺臟受累，肺臟受累后往往預后較差，有效預防，早期診斷治療對患者生存期具有重要的影響，也越來越受到研究者的重視。

表2 兩組患者治療前后抗體水平比較（

表2 兩組患者治療前后抗體水平比較（

注：與治療前比較*P ＜0.05，與對照組比較#P ＜0.05

CTD 全身臨床表現可以與肺臟受累同時出現或者先后出現，不同的CTD 導致的ILD 表現上也會存在不同[6]，有些在早期可沒有明顯臨床表現出現，隨著病情的發展，隨后可出現干咳、氣促、乏力、發熱，大部分患者在肺部能夠聽到啰音，有些患者也會有出現呼吸系統其他癥狀及體征，例如支氣管擴張，胸腔積液、肺動脈高壓，疾病持續發展，可發生心理衰竭、呼吸衰竭。除此之外，患者也會出現原發病表現，例如結締組織病出現的皮膚損害，口干燥，眼干燥，肌肉無力，雷諾現象，毛細血管擴張，關節畸形，指（趾）端等。

CTD 出現肺部受損的表現多種多樣，其中以肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）最多見，發生在肺間質（包括支氣管、血管周圍、小葉間隔及肺泡間隔）的彌漫性病變，其不同的病理類型及影像學改變對治療和預后的影響不同。結締組織病相關的間質性肺疾病主要表現為呼吸困難，并呈進行性，伴刺激性干咳[7]。影像學結果顯示CT 可出現磨玻璃影；肺功能檢查表現為肺彌散功能下降明顯，患者有明顯的低氧血癥，并發癥較多，發病率逐年增加，嚴重影響患者的生活質量。隨著臨床科室對ILD 認識的深入以及 HR-CT 在臨床上的廣泛應用CTD-ILD 在臨床上的診斷病例呈上升趨勢。CTD 在肺部的病變部位包括膈肌、胸膜、肺泡、呼吸道、肺間質、血管等。不同的彌漫性實質性肺疾病其組織病理存在差異。

結締組織病相關間質性肺疾病的發病機制較為復雜，目前研究一致認為其發病可能是由于疾病早期免疫損傷介導的肺部損傷和炎癥反應，致多種細胞因子，如轉化生長因子β（TGF-β）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）等和炎癥介質釋放，共同作用于成纖維細胞，隨病情進展，成纖維細胞活化、異常增生，細胞外大量膠原沉積，破壞肺泡結構，導致肺纖維的發生，并且病變不可逆[8-9]。

CTD-ILD 患者選擇治療時機非常關鍵，但患者出現ILD 的癥狀及體征，或這CT 結果、肺功能檢查結果顯示患者病情進展，肺功能下降，結締組織病在活動期，或者患者有強烈的治療意愿，應進行治療[10]。

對CTD-ILD 的治療仍沒有達成共識的臨床指南，目前主要圍繞在抗炎和抗纖維化兩方面，治療上主張應用激素聯合免疫抑制藥物及抗纖維化藥物。免疫抑制劑、糖皮質激素、抗纖維化藥物是臨床上目前治療CTD-ILD 的常用藥物，但是總體上臨床療效欠佳，并且療程長，有較多的不良反應，因此目前臨床上對于CTD-ILD 的治療仍然是難題之一[10]。近年來，諸多研究證實兩種藥物聯合應用治療CTD-ILD 可以顯著提高臨床療效。CTD-ILD 的治療方法和效果取決于肺損害的組織類型、CTD 的基礎情況和相關的肺動脈高壓。早期肺泡炎對糖皮質激索和（或）免疫抑制劑治療后應較好，能促使炎癥吸收，改善患者肺功能，延緩病情進展，而一旦出現不可逆性肺間質纖維化時，藥物效果往往不佳[11]。

糖皮質激素具有顯著的免疫抑制作用與抗炎作用，在臨床上應用廣泛。糖皮質激素通過對炎性因子的抑制、吞噬細胞功能的抑制，來達到局部微循環改善的目的，進而減少炎癥部位的滲出，緩解支氣管痙攣，對腫瘤壞死因子、白介素敏感，這為其可以用于治療CTD-ILD 提供理論依據[12-13]。

丙種球蛋白為一種免疫增強劑，具有殺傷病毒，促進補體激活，促使病原體溶解，增強免疫細胞作用，改善免疫缺陷，促使炎性反應導致的臟器損傷的恢復，從而發揮臨床療效的作用。丙種球蛋白不僅可以提高機體內的IgG 水平，增強機體抵抗力，同時還可以增強殺傷細胞作用，降低抗體的合成，降低免疫損傷。丙種球蛋白還可以使吞噬細胞吞噬病原體，同時形成抗原抗體復合物，以清除病原體，從而增強機體免疫、抑制炎癥反應[14]。

本研究中，糖皮質激素與丙種球蛋白聯合應用后，治療組的總有效率顯著高于對照組，且治療組患者的抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗SM 抗體及測定抗J0-1抗體及抗ro-52抗體水平均顯著低于對照組，與李娜等[15]報道的觀點是相符的，說明糖皮質激素聯合靜脈丙種球蛋白治療結締組織病相關間質性肺疾病療效顯著，值得臨床廣泛推廣和應用。