氨基糖苷類藥物藥動學和藥效學的研究進展

王雨 范亞新 張菁

(復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所，國家衛生健康委員會抗生素臨床藥理重點實驗室，國家老年疾病臨床醫學研究中心，上海 200040)

氨基糖苷類抗生素是發酵衍生的天然產物或半合成衍生物，臨床上主要品種有慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷類和阿米卡星、異帕米星等半合成氨基糖苷類。此類藥物抗菌譜較廣，主要對需氧革蘭陰性菌及結核桿菌有強大抑殺作用，是治療此類細菌感染的常用藥物。對某些革蘭陽性菌也有良好的殺菌作用，但對厭氧菌幾乎沒有抗菌作用。氨基糖苷類藥物阻礙細菌蛋白質合成的全過程，為靜止期殺菌藥[1]。由于氨基糖苷類腎毒性、耳毒性明顯，低毒性的β-內酰胺類抗生素、喹諾酮類抗菌藥物等的研發及廣泛使用，使得氨基糖苷類抗生素在臨床的應用受到了較大的限制[2]。近年來，抗生素的大量使用導致耐藥菌的產生和廣泛傳播。由于耐藥率低、敏感性高，氨基糖苷類藥物重新獲得臨床關注。廣泛耐藥革蘭陰性菌感染診治的專家共識推薦氨基糖苷類藥物用于聯合治療廣泛耐藥的腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌[3]。但該類藥物的腎毒性、耳毒性與療效如何平衡，仍是一個亟待解決的問題。國外已運用藥動學和藥效學(pharmacokinetics and pharmacodynamics,PK/PD)理論，預測該類藥物在既定給藥方案下的臨床療效和毒性反應發生率，使其在機體內既可以達到有效的抗菌活性又能降低毒性風險。本文復習國內外相關文獻，介紹氨基糖苷類藥物的PK、PD、體內外PK/PD及基于PK/PD的給藥方案優化，以期為其在國內的臨床合理應用提供參考。

1 氨基糖苷類藥物的PK特點

氨基糖苷類藥物具有相似的藥動學特性。該類藥物為親水性化合物，口服吸收少，經靜脈注射后在全身分布良好。血漿蛋白結合率低(＜10%)，主要分布在細胞外液，部分藥物可分布到各組織，并可在腎臟皮質細胞和內耳液中積蓄，導致腎毒性和耳毒性的發生。可透過胎盤進入胎兒組織。腦脊液中濃度低。氨基糖苷類藥物在體內不代謝。成人血消除半衰期(t1/2b)為2～3h。原藥主要經腎小球濾過排出，給藥后24h內排出90%以上。可經血液透析與腹膜透析排泄[1]。依據氨基糖苷類藥物的PK結果顯示，達峰濃度(peak concentration,Cmax)和暴露量隨劑量呈線性增加[4]。

患者的生理因素(如體重、年齡和腎功能)影響氨基糖苷類藥物的分布和/或清除率，導致個體間和個體內的PK變異較大。該類藥物在新生兒和兒童中表現出高變異性。兒童的半衰期和藥時曲線下面積(area under drug-time curve,AUC)與成人相似。但分布體積(distributed volume,Vd)明顯低于成人。足月兒或早產兒的產后年齡越小，半衰期越長。隨著半衰期的延長，AUC增大。由于早產兒的腎功能不成熟，腎清除率低[5]。需加強對此類人群的治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,TDM)。老年人的半衰期明顯延長，腎清除率降低，尿排出率降低，AUC增高，造成阿米卡星易在體內蓄積而致中毒[6～8]。因此氨基糖苷類藥物用于治療老年感染患者時，需減少藥物劑量，并進行TDM來確保安全性。

疾病條件也可能改變氨基糖苷類藥物的藥動學，特別是在高危條件(如燒傷、發熱性中性粒細胞減少癥和惡性腫瘤)的人群中。與非重癥監護病房(intensive care unit,ICU)感染患者相比，ICU患者的Vd增加，導致血藥濃度降低和Cmax與最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)的比值降低；ICU患者清除率增加，半衰期延長[9-10]。燒傷患者的病理生理學也可導致氨基糖苷藥物動力學的顯著改變，具體包含腎清除率升高、分布體積增加和蛋白結合改變。與健康成人志愿者相比，燒傷患者的阿米卡星清除率升高[11-13]。此外，透析患者也會改變氨基糖苷類藥物的藥動學。在持續性腎臟替代治療的重癥患者中，阿米卡星的清除率從0.53L到5.34L/h不等，占全身清除率的40%～89%，具有高變異性[14]。

所以在設計給藥方案時，需要考慮以上因素，合理用藥，提高安全性和有效性。

2 氨基糖苷類藥物的PD特點

CHINET中國細菌耐藥監測網數據顯示，大腸埃希菌臨床分離株對氟喹諾酮類和第三代頭孢菌素的耐藥率近50%或以上，不同地區的肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌對部分抗菌藥物(第三代頭孢菌素和碳青霉烯類)耐藥嚴重。2013—2018年CHINET中國細菌耐藥監測結果(表1)顯示[15-20]，大腸埃希菌、腸桿菌屬對阿米卡星的耐藥率均＜5%，克雷伯菌屬對阿米卡星的耐藥率≤17.7%；銅綠假單胞菌對阿米卡星的耐藥率≤11.0%；腸桿菌屬對慶大霉素的耐藥率≤13.5%，銅綠假單胞菌對慶大霉素的耐藥率≤17.5%。這表明氨基糖苷類藥物可用于治療對其它抗菌藥物耐藥的臨床菌株引起的感染，但不可用于治療不動桿菌屬細菌引起的感染(對阿米卡星的耐藥率高達54.5%，對慶大霉素的耐藥率高達67.9%)。

表1 革蘭陰性桿菌在2013—2018年對氨基糖苷類藥物的耐藥性Tab.1 Resistance of Gram-negative bacillus to aminoglycosides during 2013—2018

3 氨基糖苷類藥物PK/PD

3.1 體外PK/PD

朱曼等[21]以大腸埃希菌為受試菌對阿米卡星的體外殺菌曲線特點進行了研究，實驗結果顯示，大腸埃希菌的MIC為1mg/L，隨著阿米卡星濃度增加，殺菌時間相應縮短，殺菌速度加快，4MIC與8、16和24MIC 24h內不同時間點的菌落計數有統計學差異(P＜0.01)，表明阿米卡星具有濃度依賴性的殺菌活性。張沂等[22]研究了研究阿米卡星在呼吸系統感染患者中的臨床藥動學、體內抗生素后效應(postantibiotic effect,PAE)及兩者間的關系，結果顯示阿米卡星對6株受試菌具有明顯的體內PAE，給藥后 12.5h體內累加PAE值最大為32h，平均為30h，AUC 與 PAE 呈良好的線性關系 。

一項研究慶大霉素對高耐藥性(MIC=16mg/L)和低耐藥性(MIC=5mg/L)的糞腸球菌的體外殺菌活性實驗結果顯示[23]，慶大霉素在最初孵育的6h對兩株糞腸球菌均呈現隨濃度增加，殺菌量增加的特點。但從6h～24h細菌數量重新增長，即該濃度水平下選擇了突變體，提示對高MIC值的耐藥菌株需依據PK/PD理論，設計合理的給藥方案，抑制耐藥菌的出現。

以上體外PK/PD研究表明氨基糖苷類藥物的PK/PD特點屬于濃度依賴性，具有較長的抗生素后效應[24]。

3.2 體內的PK/PD

根據氨基糖苷類藥物的PK/PD特點，該類藥物對致病菌的殺菌效應和臨床療效取決于Cmax，即血藥Cmax越高，清除致病菌的作用越快、越強。評估此類藥物的PK/PD指數主要有Cmax/MIC或AUC0～24h/MIC[24]。Smith[25]研究妥布霉素單藥治療患者的PK/PD、病原菌敏感性及臨床結果之間的相關性，妥布霉素臨床總治愈率為57%(13/23)，在AUC0～24h/MIC＞110靶值上下妥布霉素對患者的臨床治愈率分別為80%和47%，兩者有顯著性差異(P＜0.01)，提示達到適當的AUC0-24h/ MIC比值的患者臨床治愈的可能性顯著較高。

Duszynska等[26]在敗血癥患者中阿米卡星TDM結果顯示，臨床治愈率隨Cmax/MIC的增加而提高，在Cmax/MIC=7～8時，臨床治愈率為86%(最高)，微生物清除率＞75%；在Cmax/MIC=9～12時，臨床治愈率＞85%，微生物清除率為83%(最高)；提示Cmax/MIC值顯著影響患者的臨床治愈率和微生物清除率。當患者的Cmax/MIC值達到最優時，將獲得較好的臨床療效。抗菌藥物藥動學/藥效學理論臨應用專家共識推薦氨基糖苷類抗生素最佳PK/PD指數是Cmax/MIC(最優)和AUC0～24h/MIC。殺菌靶值AUC0～24h/MIC=80～160，臨床療效Cmax/MIC≥8，AUC0～24h/MIC=50～100[24]。

Vinks等[27]已經表明，當MIC增加時，PK/PD指數的大小并不隨耐藥菌MIC增加而改變。對于高MIC值的耐藥菌，需要更高的劑量來產生更高的暴露量并達到有效的PK/PD指數，作為對MIC增加的補償。因此，提高此類抗菌藥物療效的策略主要是提高血藥Cmax，一般推薦日劑量單次給藥方案，但對于治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。依據PK/PD靶值指導抗菌藥物的臨床用藥，可優化藥物應用方案，促進抗菌藥物的合理應用。

4 氨基糖苷類藥物PK/PD的臨床應用

PK/PD在確定不同感染人群中氨基糖苷類藥物最佳給藥方案的研究中發揮著十分重要的作用，評價指數為Cmax/ MIC或AUC0-24h/MIC。建立藥物在患者體內的PK模型或群體藥動學(population pharmacokinetics,PPK)模型，結合藥效學分析，最終確定臨床療效。已有多篇文獻報道了氨基糖苷類藥物基于其PK/PD指數對不同人群給藥方案的評價和優化，主要有延長給藥間隔和提高劑量[27-35]。具體見表2。

延長給藥間隔：氨基糖苷類藥物的說明書上推薦該類藥物可以每日多次給藥(multiple daily aminoglycoside,MAD)，也可每日一次給藥(oncedaily aminoglycoside,ODA)。但越來越多的報道推薦使ODA[36]。ODA利用了氨基糖苷類藥物的3個藥效學特點：1)濃度依賴性殺菌活性；2)PAE長；3)適應性耐藥。ODA的給藥劑量高于MAD，表明ODA的給藥方案更容易達到PK/PD靶值(Cmax/MIC≥8)。其次，ODA會使在給藥間隔期間氨基糖苷類血藥濃度低于細菌的MIC的時間段變長。然而，這種抗生素表現出一種有效的PAE，即盡管抗生素濃度低于微生物MIC，但仍能持續抑制細菌生長。PAE隨著血藥濃度的增加而延長。最后，ODA治療也可以防止適應性耐藥的發生。適應性耐藥性是指接觸藥物后細菌殺滅率的降低，可能是由于氨基糖苷類藥物暴露的細菌對藥物的攝取下調。ODA療法可以通過使機體恢復到敏感狀態來規避適應性耐藥。此外，一些已發表的評價成人和兒童ODA的文獻表明[37-39]，延長間隔給藥時，殺菌活性增加，氨基糖苷毒性降低。因此，氨基糖苷類藥物建議使用每日一次給藥[28]。

表2 氨基糖苷類藥物在不同人群中的給藥方案優化Tab.2 Optimizing the dosage regimen of aminoglycosides in different populations

提高給藥劑量：許多學者認為危重患者，特別是ICU的患者，需要提高給藥劑量。因為這類患者大多為多重耐藥菌感染，細菌MIC值高，且患者病情嚴重，Vd增加，需要更高的劑量才能達到氨基糖苷類藥物的PK/PD靶值，提高臨床療效。Butterfield等[33]研究發現，妥布霉素經驗性治療的給藥策略為7～10mg/kg，對于治療MIC為1mg/L病原體感染的患者治療效果可能最佳的。然而，對于MIC為2～4mg/L的細菌性病原體(囊性纖維化患者經常出現這種情況)，15～20mg/(kg·d)的妥布霉素劑量可增加臨床反應率。當肺部細菌負荷預計達到最高水平時，這種更高的給藥策略還能降低治療開始時出現耐藥性的可能性。有數據表明[40-41]，15～20mg/(kg·d)劑量的給藥是安全且耐受性良好的。Zazo[32]認為提高劑量并不適用ICU患者。研究表明，與常規劑量方案相比，使用高劑量延長間隔劑量(high-dose extended-interval dosage,HDED)方案可持續增加Cmax/MIC比值，并降低%T＞MIC。兩種方案的Cmax/MIC比值均達到PK/PD靶值。但HDED方案下超過細菌生長值的概率大于常規方案，表明HDED方案治療失敗的可能性更高。所有接受HDED方案治療亞群的穩態Cmin＞MIC的概率低于常規方案，表明HDED方案可能有很強的發病率。在接受HDED方案的ICU患者的不同亞組中，%T＞MIC小于60%的患者比例較高，且獲得24h菌落數和%T＞MIC之間有良好相關性。這些結果表明，如果達不到足夠的%T＞MIC值，Cmax/MIC比值本身不能保證氨基糖苷類抗菌治療的療效。因此，對于嚴重感染的患者，至關重要的是盡快建立一種有效的給藥方案，以使治療開始時達到最佳的血藥濃度，以使微生物和臨床應答率最大化。相反，藥物暴露不足可能導致治療失敗。

5 總結和展望

氨基糖苷類藥物由于腎毒性和耳毒性，治療窗窄，所以導致該類藥物在臨床上使用受限。該類藥物在使用需進行TDM，依據血藥峰谷濃度，指導臨床用藥。近年來，抗菌藥物的PK/PD研究的快速發展，本研究可根據氨基糖苷類藥物的PK/PD理論，運用PK/PD模型和蒙特卡洛模擬等方法，建立中國人的氨基糖苷類藥物個體化精準治療系統，進而真正的指導臨床合理用藥，提高藥物的安全性和有效性。