藍激光內鏡系統對消化道病變良惡性鑒別診斷的Meta 分析*

汪翰英，李楊，余超，肖君，韓樹堂

[南京中醫藥大學附屬醫院（江蘇省中醫院） 消化病診療暨內鏡中心，江蘇 南京 210000]

截至2014年，我國癌癥發病人數已占到了全球的22%[1]，其中消化系統腫瘤發病人數占惡性腫瘤總人數的一半以上[2]，為患者和社會帶來了沉重的負擔。癌癥的預后與分期密切相關，早期胃癌經內鏡下治療，5年生存率超過90%[3]。因此，癌癥的早期診治顯得尤為重要。內鏡技術的發展為消化道癌癥的篩查提供了強有力的技術手段，各種新型內鏡系統的不斷發展，也為內鏡醫師提供了更多更清晰、更全面、更精細的圖像，促進了消化道黏膜病變的診斷不斷發展。藍激光內鏡系統（blue laser imaging endoscopy system，BLI）是由日本富士公司研發的新型增強內鏡系統，其最早于2011年在日本得到應用[4]。相對于以窄帶成像內鏡（narrow band imaging，NBI）為代表的第一代增強內鏡（image enhanced endoscopy，IEE）系統，BLI 具有更亮、更遠的視野，觀察消化道黏膜時既有細微結構又有微血管的清晰明亮圖像，逐漸成為消化道病變診斷的重要手段之一[5]。國內外支持應用BLI 診斷早期消化道腫瘤的報道較多，但仍然缺乏循證醫學證據。本文收集相關文獻進行Meta 分析，旨在探討BLI 對消化道病變良惡性鑒別診斷的價值，從而為BLI 的臨床應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

選擇 Pubmed/Medline、EMBASE、Web of Science、Cochrane、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、中國生物醫學數據庫（CBM）和維普數據庫等進行文獻檢索。檢索時間為2010年1月1日-2018年10月1日。中文檢索時以“藍激光內鏡”“藍激光放大內鏡”“BLI”作為主題詞和自由詞（#1），以“消化道”“結直腸”“胃”“食管”為主題詞或自由詞（#2）；中文檢索策略為“#1 and #2”。英文檢索時以“BLI”“Blue Laser Imaging”為主題詞或自由詞（#1），以“Colorectal”“Esophageal”“Gastric”主題詞或自由詞（#2）；檢索策略為“#1 and #2”。均對最終納入文獻進行二次檢索。

1.2 納入標準

根據Cochrane 手冊關于診斷性試驗研究納入標準的要求，制定相關納入標準如下：①語言限定為中文和英文；②回顧性或前瞻性研究；③明確提出采用BLI 對消化道黏膜病變進行良惡性診斷；④所有納入研究的病變最終診斷以術后病理作為金標準；⑤文獻中能夠直接或間接獲得四格表數據，即真陽性數（true positive，TP）、假陽性數（false positive，FP）、真陰性數（true negative，TN）及假陰性數（false negative，FN）；⑥采用以下評估和診斷標準：食管病變采用日本食管協會（Japan Esophagus Society，JES）的AB 分型來判定上皮乳頭內毛細血管袢（intraepillary capillary，IPCL）的形態分型[6]，定義 Type B（B1、B2、B3）為癌性病變；胃黏膜病變采用血管聯合表面結構（vascular and surface pattern，VS）分型標準[7]，定義VS 結構不規則/消失同時存在分界線（demarcation line，DL）為內鏡下癌性病變；結直腸病變采用廣島分類標準[8]，定義Type C 為癌性病變；病理組織學類型診斷標準采用維也納修訂分類標準[9]，并結合共識和指南[4，10]，將高級別上皮內瘤變劃入癌性病變的范疇。

1.3 排除標準

①綜述、摘要、個案報道和評述類文獻等非前瞻性或回顧性對照研究；②數據不全，且在研究結束前無法直接或間接獲得四格表數據；③不符合前述相關評估和診斷標準；④數據屬于重復發表。

1.4 文獻質量評價與數據提取

通過提前制定的數據提取表格提取以下數據：①一般情況，如文獻標題、作者、發表時間、期刊名稱、文獻摘要和國家等；②研究相關數據，包括研究對象的一般信息、設備、例數、診斷者TP、FP、FN 和TN等資料。然后運用Cochrane 手冊推薦的方法，即診斷性試驗質量評價標準（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）對納入文獻進行文獻質量評價。數據提取及文獻質量評價過程均由2 位研究者獨立完成，數據提取的評價結束后進行交叉對比，對存在爭議的部分進行討論或引入第3 位研究者進行評判解決。

1.5 統計學方法

采用 Meta-DiSc 1.4、Review Manager 5.3 和 Stata 15軟件進行數據分析和繪圖。采用Q檢驗來判斷研究結果之間是否存在異質性，若I2＞50%或P＜0.1 則判定研究存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，否則采用固定效應模型進行分析。當研究存在異質性時，采用回歸和亞組分析等方法分析異質性來源。若未能尋找到具體的異質性來源，則剔除異質性明顯的文獻進行亞組分析，同時繪制漏斗圖對文獻發表偏倚進行分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關文獻90 篇。其中，中文文獻7 篇，英文文獻83 篇，排除未達到納入標準的文獻，最終納入文獻共7 篇[11-17]。其中，中文文獻2 篇，英文文獻5篇。文獻篩選過程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和文獻質量評價

最終納入7 篇文獻[11-17]，共包含2 670 處病變，對各個文獻的研究者、發表年份、國家、例數、部位、診斷者及四格表數據進行提取。納入文獻的基本特征見表1。通過QUADAS-2 評分量表對文獻質量進行評估，通過Review Manager 5.3 軟件對文獻質量進行評價。見圖2。

圖1 文獻篩選過程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.3 Meta 分析結果

用Meta-DiSc 1.4 軟件對納入文獻進行數據分析，敏感度存在異質性（P=0.000，I2=79.8%），計算合并敏感度為91%（95%CI：88%～92%）；特異度存在異質性（P=0.000，I2=92.9%），計算合并特異度為89%（95%CI：88%～91%）；陽性似然比存在異質性（P=0.000，I2=92.2%），計算合并陽性似然比為8.46（95%CI：5.06 ～14.15）；陰性似然比存在異質性（P=0.003，I2=69.3%），計算合并陰性似然比為0.11（95%CI：0.07 ～0.18）；診斷比值比存在異質性（P=0.003，I2=69.6%），計算合并診斷比值比為80.53（95%CI：41.51 ～156.24）。繪制綜合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic curve，SROC）曲線，曲線下面積（area under curve，AUC）為95.88%（95%CI：93.18%～98.58%）。見圖3 ～8。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the selected studies

圖2 納入文獻質量評價Fig.2 Qualities assessment of selected studies

2.4 異質性來源和發表偏倚分析

通過觀察SORC 曲線，曲線不呈“肩臂狀”，Spearman 檢驗相關系數為 0.036（P =0.939＞0.05），提示本研究無閾值效應來源的異質性。為了進一步探究研究異質性的來源，筆者根據各研究的不同特點進行了Meta 回歸和亞組分析。通過計算相對診斷比值比（relative diagnostic odds ratios，RDOR^）進行回歸分析，結果提示，國家的不同可能是異質性的來源，計算（95%CI：0.30 ～ 42.89）。見圖 9。亞組分析結果所示，合并敏感度及合并診斷比值比異質性較前下降明顯。見表2。同時，使用Stata 15 軟件進行Deek’s 檢測方法進行發表偏倚分析，不對稱檢驗結果顯示P =0.05＞0.01，說明不存在顯著的發表偏倚。見圖10。

圖3 敏感度森林圖Fig.3 Forest chart of sensitivity

圖4 特異度森林圖Fig.4 Forest chart of specificity

圖5 陽性似然比森林圖Fig.5 Forest chart of positive likelihood ratio

圖6 陰性似然比森林圖Fig.6 Forest chart of negative likelihood ratio

圖7 診斷比值比森林圖Fig.7 Forest chart of diagnostic odds ratio

圖8 SROC 曲線Fig.8 Summary receiver operating characteristic curve

2.5 敏感性分析

將納入文獻進行逐一剔除，對剩余文獻的敏感度和特異度等指標進行分析，發現合并敏感度和特異度等相關指標變化較小，提示被納入文獻穩定性較好。

圖9 Meta 回歸分析Fig.9 Meta regression analysis

表2 亞組分析結果Table 2 The results of the subgroup analysis

圖10 發表偏倚分析Fig.10 Publication bias analysis

3 討論

自19 世紀第一臺內鏡應用以來，消化內鏡經歷了從硬式內鏡、軟式內鏡、纖維內鏡到電子內鏡的不斷突破和發展，尤其是光源、光控制技術及圖像處理技術的發展，為內鏡醫生提供了更多、更清晰、更多樣化的圖像，為內鏡下診治提供了越來越多的重要依據。第一代IEE 系統就是在光控制技術等多種領域突破后形成的新型電子內鏡系統，其包括NBI、智能電子分光技術[18]等多種內鏡系統。相對于傳統內鏡，第一代IEE 可以實現在不需噴灑染色劑的情況下，通過計算機成像技術對病變進行電子染色，為內鏡醫生提供了更清晰的消化道黏膜的細微結構和血管形態的圖像，對消化道病變的診斷，尤其是消化系統早期癌癥的診斷起到了重要作用。目前，以NBI 為代表的第一代IEE 在臨床中已得到普遍應用。

第二代IEE 是在第一代IEE 的基礎之上發展而來的新一代內鏡系統，相較于第一代IEE 具有更亮、更高的分辨率，BLI 就是其中的代表之一。BLI 采用了450 nm 的“白光觀察用激光”和波長410 nm 的“窄帶光觀察用激光”作為光源，不僅可以呈現自然色彩下的病灶圖像[19]，還可以通過色彩對比，增強黏膜表層的觀察力，對黏膜外部結構、黏膜深層血管和結構形態、黏膜表面的微血管和微結構的觀察都能夠獲得質量較佳的圖像[20-21]。在胃腸道早期癌性病變的診斷中，BLI 具有與NBI 相似甚至更優的診斷能力[22]。結合放大內鏡（magnifying endoscopy，ME），BLI 能夠更加清晰地顯示早期胃癌的隱窩結構[23]和不規則的黏膜微結構[24]，對于消化系統早期癌性病變具有良好的診斷價值[25]。

由于BLI 的發展時間尚短，目前有關BLI 結合ME 在消化系統良惡性病變診斷中的作用尚缺乏足夠的相關循證醫學研究。本文通過國內外多個重要數據庫進行了檢索，納入7 篇符合相關要求的文獻，共2 670 處病變。本研究結果顯示，合并敏感度為91%，合并特異度為89%，AUC 為95.88%（95%CI：93.18%～98.58%），說明BLI 對于消化道良惡性病變的診斷準確性較高，具有較好的臨床應用價值；但通過異質性分析發現，各研究之間存在較大的異質性；回歸分析提示，不同國家可能是產生異質性的原因；亞組分析提示，不同國家、研究部位及樣本量對于BLI 的診斷準確性并未產生較大影響，合并敏感度及合并診斷比值比異質性較前下降明顯；敏感性分析亦提示，Meta 分析結果較穩定；發表偏倚分析提示，本研究不存在明顯的發表偏倚，可以認為，本Meta 分析結果可信度較高。通過對本研究的臨床背景、方法學及統計學方法進行回顧性分析，本研究仍存在一定的不足，本研究納入了全消化道的相關文獻進行研究，但納入研究數量較少，僅檢索了中文、英文兩種語言文獻，國家僅涉及中國、日本兩個國家，可能存在不同程度的偏倚。同時，由于胃腸道病變的內鏡評估分型標準多種多樣，并且還在不斷地發展和完善當中，本研究結合現有的文獻情況，對納入文獻的分型標準做了統一要求，對于同一部位病變不同分型標準的運用沒有進行相關探討，沒有明確同一病變部位不同分型標準在NBI 與BLI 的運用中是否一致。

綜上所述，BLI 對于消化道良惡性病變診斷具有較高的臨床價值，臨床應用前景廣闊，但仍需要更多規范化的研究來提高本研究的質量等級，從而進一步提升臨床可信度。