自體血回輸對惡性腫瘤患者影響的Meta分析

黎浪，聶桑，蔡宏偉

（中南大學湘雅醫院 麻醉科，湖南 長沙 410008）

關健詞：自體血回輸；惡性腫瘤；復發率；生存率；Meta分析

近年來，惡性腫瘤發病率及死亡率逐年增加［1］，惡性腫瘤成為威脅人群健康的一大難題，手術治療是目前惡性腫瘤治療的有效方法之一。惡性腫瘤侵襲性生長且血供豐富，手術難度大，止血困難，出血量大，手術期間對異體輸血需求大。隨著血源短缺問題日益嚴重，異體輸血受到限制，且相關研究表明異體輸血可能對惡性腫瘤復發及生存有不利影響［2-3］。因此，任何減少異體血液輸注的方法都很重要，術中自體血回輸（intraoperative blood salvage,IBS）通過收集手術區域血液并及時回輸，可以有效維持患者循環容量和重要器官供氧量，是減少異體輸血的一種有效手段而廣泛應用于各類手術［4］。然而對于IBS 能否應用于惡性腫瘤手術一直存在爭議。

美國醫學委員會在1986 年指出惡性腫瘤是IBS 的禁忌證［5］。HANSEN 等［6］也在腫瘤患者回收血液中檢測到腫瘤細胞，IBS 在惡性腫瘤術中受到限制。但是隨后的大量研究［7-8］表明惡性腫瘤手術中應用自體血液回輸并未增加患者術后復發率或死亡率。因此，這篇研究擬通過Meta 分析方法對相關文獻進行分析，探討IBS 在惡性腫瘤患者中應用的安全性及對生存預后的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CNKI、VIP 及萬方數據庫，搜索公開發表的在惡性腫瘤患者術中應用自體血回輸的相關文獻，檢索年限為各數據庫建庫至2019 年1 月。中文檢索詞包括：自體血回輸、惡性腫瘤、癌癥；英文檢索詞包括：cancer, carcinoma, malignancy,malignant tumor, blood salvage, autologous blood transfusion,autotransfusion,cell salvage transfusion。所有檢索采取主題詞和自由詞相結合方式進行檢索。在系統評價的同時，作者定期檢索這幾個數據庫以避免遺漏新文獻。本研究對于相關文獻的參考文獻也進行了進一步的檢索。對納入文獻進行數據提取和質量評價。主要結局是腫瘤復發率（recurrence rate,RR）及總生存率（overall survival,OS）。

1.2 文獻納入標準

①惡性腫瘤診斷明確的患者；②試驗組為術中輸注自體血患者，對照組為術前自體血存儲（preoperative autologous donation, PAD）、術中輸注同種異體血或不輸血患者；③必須提供比較自體血輸注與非自體血輸注患者復發率或總生存率的數據；④不同文獻中相同的研究患者只納入最新文獻中的數據。

1.3 文獻排除標準

①資料不完整的研究；②不關注輸血的研究；③動物實驗、系統評價、綜述、會議摘要、無原始數據的信件、重復和不相關的研究。

1.4 原始文獻篩選及提取

由兩位研究者獨立檢索閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能不同意見在負責人指導下討論解決。

1.5 方法學質量評價

納入研究的方法學質量通過Newcastle-Ottawa量表進行評估，該量表由3 個因素組成：患者選擇、研究組的可比性和結局評估。滿分9 分，獲得7 分及以上的研究被認為是高質量的。當兩位研究者的質量評分存在分歧時，再咨詢負責人。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.3 統計軟件進行數據分析。復發率采用比值比（odds ratio,OR）進行統計分析，生存率采用風險比（hazard ratio,HR）進行統計分析。計算I2來評估異質性大小，如I2＞50%，認為有明顯異質性，采用隨機效應模型計算合并效應量；如I2＜50%，認為異質性較小，采用固定效應模型計算合并效應量。各效應量均計算95%可信區間（confidence interval,CI），P＜0.05 為差異有統計學意義。用森林圖來表示最終結果，并用漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻一般情況

初檢共檢出文獻394 篇，剔除147 篇重復引文文獻。閱讀標題及摘要后排除文獻152 篇，閱讀全文后復篩，其中72 篇文獻因以下原因被剔除：綜述、會議摘要、病例報告、同一組研究患者、無 RR 或無 OS 分析。共 23 篇文獻［8-30］被納入進行Meta 分析。總共納入13 613 名患者，試驗組（IBS）7 215 名患者，對照組（NIBS）有6 398名患者；納入文獻基本情況見表1。23 篇文獻均為回顧性研究。

2.2 復發率

20 篇文獻報道了術后RR。異質性檢驗（I2=0%,P=0.49）結果提示無明顯異質性，選用固定效應模型進行分析。結果提示惡性腫瘤患者應用IBS 降低術后腫瘤復發率（OR=0.68, 95%CI：0.57～0.83,P＜0.0001），見圖 1。

2.3 生存率

有8 篇文獻報道了術后OS，異質性檢驗（I2=0%,P=0.97）結果提示無明顯異質性，采用固定效應模型。結果：HR=0.78, 95%CI：0.66～1.01,P=0.006，提示 IBS 可增加患者術后生存率，見圖2。

2.4 發表偏倚

以術后RR（圖3）及OS（圖4）作為參考，用漏斗圖形式評估納入文獻的發表偏倚。結果顯示，散點大致對稱分布在縱軸兩側，且基本分布于漏斗圖內，提示發表偏倚的風險較小。

表1 納入研究及患者基本特征

圖1 復發率分析

圖2 總生存率的比較

圖3 復發率文章發表偏倚分析

圖4 生存率發表偏倚分析

3 討論

理論上認為惡性腫瘤患者應用IBS 會把腫瘤細胞帶入血液循環，增加腫瘤復發的風險，然而KUMAR 等［31］研究表明術中回收血液中的腫瘤細胞數量明顯少于患者血液循環中的腫瘤細胞數量，他們還發現經過回收裝置處理后腫瘤細胞可能失去活力，因此不會促進腫瘤細胞的傳播［32］。IBS對惡性腫瘤復發的影響已經在之前的Meta 分析中顯示［33］。這篇新的Meta 分析包括之前發表的研究以及其他研究的最新數據，共23 項研究，包括13 613 例患者，與先前的 Meta 分析［33］相比，患者數是之前的5.7 倍，且增加了對術后總生存率的分析。這篇Meta 分析顯示IBS 在惡性腫瘤患者術中使用不會降低腫瘤復發的風險并且對患者術后生存不會造成負面影響（RR：OR=0.68；95%CI：0.57～0.83；OS：HR=0.78；95%CI：0.65～0.93）。

目前，惡性腫瘤患者術中失血過多的應對措施主要是輸注異體血，但是已有相關Meta 分析［34-35］表明輸注異體血可促進惡性腫瘤患者復發并降低生存率。相對異體血，自體回收的血液攜氧能力更強，可減輕免疫抑制減少腫瘤復發并提高患者的生存率，并顯著降低異體血輸注［4，36］。研究表明［37］，一部分惡性腫瘤患者在實施手術前循環血液中已存在腫瘤細胞，這表明循環中的腫瘤細胞并不一定造成腫瘤復發或轉移。此外，目前可通過白細胞過濾器（leukocyte depletion filter,LDF）或者輻照來減少或去除回收血中的腫瘤細胞。LIANG 等［38］實驗顯示，使用 LDF 進行血液過濾可以有效去除腫瘤細胞。2008 年英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）已準予在前列腺癌根治術及根治性膀胱切除術中聯合LDF 使用IBS。因此，隨著經驗積累以及技術的發展，IBS 對血液保護的有效性和應用于腫瘤手術的安全性是值得重新審視的。

本篇Meta 分析的結果理論上證明了IBS 應用于惡性腫瘤患者的安全性。盡管如此，目前的研究存在一些局限性。首先，由于倫理限制，缺乏隨機對照研究，納入研究均為回顧性研究，所以潛在的異質性將影響研究結果。第二，有些文獻沒有直接提供HR值，筆者從文中提供生存曲線中提取HR，這可能導致結果未必完全可靠。第三，患者一般狀況、腫瘤分級及手術等因素均可能對患者術后復發率及生存率造成影響，需要進一步的高水平研究解決這些問題。

根據這項Meta 分析的結果可以證明惡性腫瘤患者手術期間輸注自體血的安全性，IBS 不會降低惡性腫瘤患者術后生存率或增加癌癥復發的風險。由于存在局限性，因此需要進行高質量的前瞻性隨機對照試驗，以進一步證明惡性腫瘤患者術中應用自體血回輸技術的安全性。