哺乳期母親飲食管理對嬰兒濕疹的防治作用及其機制研究

柳亞男，李中原，王宇，李巖梅，劉瀟，胡曉紅*

本文要點：

純母乳喂養嬰兒的濕疹與母親進食敏感食物相關，IgE介導的速發型過敏反應多見，但在回避敏感食物后，純母乳喂養嬰兒濕疹仍然存在。本文檢測此類哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體的陽性率為95.6%；進行不同程度飲食回避后，濕疹緩解率為93.0%（完全回避者93.4%、不完全回避者91.7%）。提示哺乳期母親回避敏感食物對嬰兒濕疹有防治作用，其機制可能與IgG介導的遲發型變態反應有關。

濕疹是嬰兒時期最常見的過敏性皮膚炎癥［1］，因皮疹反復發作且伴不同程度的瘙癢，嚴重影響嬰兒睡眠質量、生長發育及家庭的生活質量。消化道是外源性過敏原進入嬰兒身體最主要的途徑，食物過敏是最早表現出來的變態反應癥狀［2］。因此，純母乳喂養嬰兒的濕疹與母親進食敏感食物相關［3］。食物過敏的機制既包含IgE介導的速發型過敏反應，也包含IgG介導的遲發型過敏反應，而且后者發病更隱匿，不易被察覺，更易被忽略，造成誤診和誤治。長期臨床觀察發現，母親回避了已知的過敏食物后（IgE介導），出生后42 d體檢的純母乳喂養嬰兒中濕疹并不罕見，推測部分可能與IgG介導的遲發型食物過敏反應有關。本文通過檢測哺乳期母親血清食物特異性IgG抗體水平，科學指導哺乳期母親回避敏感食物，觀察其對嬰兒濕疹的防治作用，探索非藥物治療的方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取從2016年3月—2018年9月門診42 d體檢的純母乳喂養的濕疹患兒（均符合臨床皮膚病學關于濕疹的診斷標準［4］）。納入標準：有濕疹，嗜酸粒細胞百分比＞4%，可伴或不伴夜間哭鬧、嘔吐、腹瀉等相關癥狀；母親同意行血清食物特異性IgG抗體水平檢測并配合電話隨訪。共納入138例，作為觀察組。其中，男66例，女72例。另外隨機選取35例42 d體檢的純母乳喂養的無濕疹的健康嬰兒為對照組。納入標準：無濕疹，嗜酸粒細胞百分比≤4%，無夜間哭鬧、嘔吐、腹瀉等過敏相關癥狀，其母親自愿進行血清食物特異性IgG檢測。其中男23例，女12例。兩組嬰兒年齡相同（42 d），性別比較差異無統計學意義（χ2=3.577，P=0.059）。兩組嬰兒母親均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 取樣及檢測方法 采集42 d體檢的入組嬰兒母親靜脈血2～3 ml，分離血清，采用血清食物特異性IgG抗體檢測試劑盒（由北京賽瑞博亞科貿有限公司提供）進行檢測，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）微孔板技術檢測患者血清中14 種食物（蛋清/蛋黃、牛奶、蝦、大豆、小麥、大米、鱈魚、蘑菇、豬肉、雞肉、螃蟹、西紅柿、玉米、牛肉）特異性IgG抗體水平，由接受過培訓的護士按試劑盒操作說明書進行操作。食物IgG抗體水平判斷標準參照試劑盒操作說明書判定，標準見表1。

1.2.2 母親飲食干預 濕疹患兒母親根據食物IgG抗體水平分級給出以下飲食建議：0安全食用；+1輪替或忌食；+2忌食；+3嚴格忌食。哺乳期母親喂奶期間嚴格進行“飲食管理”。方法如下：若不耐受食物種類少（≤3項），則所有檢測陽性食物均“忌食”處理；若不耐受食物種類多（＞3項且＜10項），則先將+2、+3陽性食物“忌食”處理，+1陽性食物“輪替”；若不耐受食物種類太多（≥10項），則在忌食同時改變烹調習慣或者調整飲食結構；如果對某種食物忌食，則該食物成分的食品也需忌食。根據檢測結果個體化指導濕疹患兒的母親飲食，但對照組患兒母親不干預飲食。

1.2.3 觀察指標 3個月后研究小組人員電話隨訪觀察組濕疹患兒濕疹改善情況，包括濕疹消失時間、有無復發等情況，有效、無效均由回訪患兒家長判定。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件對數據進行統計分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，n＜40或T＜1的四格表資料，采用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體檢測結果比較

2.1.1 14種食物特異性IgG抗體檢測陽性率比較 觀察組的總陽性率為95.7%（132/138），高于對照組的82.9%（29/35），二者差異有統計學意義（P＜0.05）。除了牛奶以外，其余各種食物的陽性率結果比較兩組間差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。觀察組哺乳期母親血清14種食物的陽性率分布不同，其中以蛋清/蛋黃檢測陽性率最高（75.4%），其次是牛奶（40.6%），牛肉陽性率最低（2.2%）。對照組哺乳期母親14種食物的陽性率分布不同，其中以蛋清/蛋黃檢測陽性率最高（65.7%），其次是蝦（22.9%），鱈魚（2.9%）和大米（2.9%）陽性率較低，牛肉無陽性結果。

2.1.2 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體陽性結果分布 觀察組哺乳期母親血清食物特異性IgG抗體陽性嚴重程度分布不同，其中蛋清／蛋黃的中重度比例最高（62.3%），其次為牛奶（22.4%）。對照組食物特異性IgG抗體陽性也以蛋清／蛋黃的中重度比例最高，占40.0%（見表3）。

表1 食物特異性IgG抗體水平判斷標準Table 1 Serum food-specific IgG antibody diagnostic criteria

2.1.3 兩組哺乳期母親檢測陽性食物種數比較 觀察組全陰性率明顯低于對照組，二者差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組食物陽性食物種類最高達10項，對照組最高8項（見表4）。

2.1.4 兩組陽性結果的哺乳期母親14種食物最高陽性程度比較 觀察組和對照組14種食物最高陽性程度比較，差異無統計學意義（χ2=4.621，P=0.099，見表5）。

2.2 飲食調整的療效 觀察組132例陽性結果的母親中，17例未調整飲食，115例母親哺乳期間有不同程度的飲食回避。不同程度回避飲食（完全回避飲食和不完全回避飲食總和）濕疹緩解總有效率為93.0%，其中完全回避飲食者濕疹緩解率為93.4%，不完全回避飲食者濕疹緩解率為91.7%（見表6）。濕疹平均消失時間：完全回避飲食＜不完全回避飲食＜未回避飲食。

表3 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體陽性檢測結果分析〔n（%）〕Table 3 Analysis of positive results of 14 food-specific IgG antibodies in the serum of two groups

3 討論

全球有40%的兒童受到了過敏性疾病的困擾［5］。食物過敏作為臨床最早表現出來的變態反應癥狀，嬰幼兒發病率遠高于成年人，1歲左右達高峰，3歲左右開始下降［6］。資料顯示，美國兒童食物過敏發生率為6.7%［7］，日本兒童食物過敏發生率為4.5%～13.5%［8］，我國兒童食物過敏發生率為5.83%，其中38.5%的兒童有濕疹史［9］。濕疹已經成為困擾嬰兒皮膚健康的首要疾病。臨床上常用軟化劑、保濕劑、局部外用皮質激素和/或口服抗組胺藥物治療嬰兒濕疹；但因擔心藥物遠期不良反應，這些治療方法不容易被患兒家長所接受。迫切需要探索安全可靠簡單易行的方法預防和治療嬰兒濕疹，減輕患兒的痛苦和家長的擔憂。

表5 兩組哺乳期母親陽性結果的14種食物最高陽性程度比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the highest positive levels of IgG antibodies by 14 foods in lactating mothers with positive results in both groups

表6 觀察組115例哺乳期母親飲食回避有效性分析結果〔n（%）〕Table 6 Analysis of the effectiveness of eating no foods causing food intolerance in 115 lactating mothers of infants with eczema

表2 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體陽性率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of positive rates of 14 food-specific IgG antibodies in the serum of two groups of lactating mothers

表4 兩組哺乳期母親檢測陽性食物種數結果比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of multiple positive rates of food-specific IgG antibodies in the serum of lactating mothers in two groups

濕疹易發生于敏感體質的嬰兒，而母乳是嬰兒唯一接觸的食物。本研究顯示，濕疹嬰兒哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體水平升高，總陽性率明顯高于無濕疹嬰兒的母親，提示哺乳期母親血清食物特異性IgG抗體水平升高與純母乳喂養嬰兒的濕疹明顯相關。數據顯示，主要的過敏食物是蛋清/蛋黃、牛奶、蝦、大豆等，這與陳鳳嬌［10］的研究基本一致，推測與這些食物的攝入頻率相對較高有關，同時這些食物的分子量大、蛋白免疫原性較強，易引起遲發型過敏反應［11-12］。濕疹患兒哺乳期母親多存在2項或2項以上陽性食物（占75.4%），且最高陽性食物達10種并存，提示食物遲發型過敏反應主要表現為多種食物引發，較少由單一食物引起［13］。

3個月隨訪結果顯示，母親依據檢測結果回避陽性食物后，濕疹患兒癥狀緩解，且回避越徹底，濕疹癥狀消失越快，且不再發作。完全回避飲食對濕疹的緩解率高達93.4%，結果顯示回避飲食對濕疹的治療和預防效果非常明顯。文獻顯示進食敏感食物母親的嬰兒比不進食敏感食物母親的嬰兒濕疹發病率升高［14］，支持本研究結果。發生機制與哺乳期母親攝入敏感食物，血清中產生食物特異性IgG抗體，與食物抗原形成免疫復合物大分子，隨血液循環到乳汁有關［15］，發育不成熟的嬰兒腸道無法消化乳汁中的這些大分子物質，出現濕疹、腸絞痛等癥狀。母親回避敏感食物，減少了大分子免疫復合物的生成，乳汁中的營養物質更易消化吸收。國內有學者對3個月至1歲的濕疹嬰兒進行血清食物特異性IgG抗體檢測的報道，與本研究結果相一致，都認為濕疹與IgG抗體介導的遲發型食物過敏之間存在相關性［16］。本研究選擇檢測哺乳期母親血清，原因之一是母親IgG抗體通過胎盤輸送給胎兒，嬰兒出生后10～12個月才可檢出自身產生的IgG抗體［17］，原因之二是避免抽血給嬰兒帶來痛苦，緩解了家長的焦慮。人乳中含配方奶中無法復制的某些獨特成分，如酶類、生長因子、激素、免疫活性細胞與抗感染活性成分等［18］。有研究顯示，母乳對嬰兒體內免疫功能有促進作用［19］，降低IgG抗體的下降速度，有效改善嬰兒的生長發育狀態。WHO提倡母乳喂養（包括早產兒），即純母乳喂養嬰兒至少6個月，且可繼續母乳喂養至 2歲［20］。純母乳喂養對于母親和4～6個月內的嬰兒好處無可比擬，但并不能防止食物過敏或減少過敏性濕疹［21］，食物致敏是純母乳喂養嬰兒濕疹的主要風險因素［22-23］。因此，濕疹患兒母親通過飲食管理，回避敏感食物，更有利于嬰幼兒的生長發育。

食物過敏是由免疫機制介導的食物不良反應，分為IgE介導、非IgE介導和由IgE、非IgE共同介導的混合型。IgE介導的Ⅰ型變態反應因其特點為快速發生、快速出現全身癥狀、快速被識別，可自行回避。本研究中，濕疹嬰兒的哺乳期母親均已經自然回避該類敏感的食物過敏原。非IgE介導的食物變態反應機制尚不清楚，涉及IgG、免疫復合物及細胞介導的免疫反應等多種機制［2］。但臨床上缺乏診斷非IgE介導的食物過敏的有效手段，現有學者建議采用特異性班貼試驗識別非IgE引起的食物過敏，這不失為一個防止臨床醫生誤判的好方法，但對嬰兒來講不易執行。IgG介導的遲發型食物變態反應研究較少［13］，其臨床意義尚未達成共識。目前認為可由多種食物引發，攝入食物后24 h或數天出現癥狀，病因隱蔽，癥狀沒有特異性，患者自我察覺和醫生診斷難度較高，與食物之間的因果關系常被忽視，需借助實驗室檢查幫助確診，但其引起的過敏反應會影響全身各系統。其中，皮膚是機體最大的免疫器官，各種變態免疫反應均可在皮膚上有所表現［24］。敏感食物進入消化道后，不能被消化至氨基酸、甘油和單糖水平，轉化為能量提供人體所需，而以多肽或其他分子形式進入腸道，被機體誤作外來物質，發生免疫反應，產生食物特異性IgG抗體，形成免疫復合物大分子，隨血液循環到全身，引起胃腸道及全身炎性反應［25］。血清食物特異性IgG抗體水平達到一定程度前不會引起明顯癥狀或疾病，表現隱匿，如不能及時改變飲食結構，IgG抗體長期積累導致免疫系統超負荷，最終導致各種慢性癥狀［26-27］。嬰兒腸道黏膜結構和免疫功能發育不成熟，IgG抗體介導的食物不良反應發生率明顯高于大兒童和成年人，其臨床癥狀也異于大兒童和成年人，主要表現為濕疹和胃腸道癥狀（如腹瀉、腸絞痛），造成嬰兒情緒煩躁、難以入眠，甚至營養吸收障礙。國內一些臨床研究顯示，血清食物特異性IgG抗體水平與過敏性疾病的發生有明顯關系［28-29］。因此，檢測血清食物特異性IgG抗體有助于明確部分敏感食物，彌補僅做IgE抗體檢測造成的遺漏［30］。國內外食物過敏的專家共識和指南顯示以血清食物特異性IgG抗體作為診斷食物過敏的指標證據不足［31-33］，提出血清食物特異性IgG抗體的存在僅反映了機體暴露于相應的食物的生理反應，不能代表食物過敏或者食物不耐受［34］。我們大量的臨床現象以及近年的臨床研究均顯示IgG升高確實與食物敏感皮膚癥狀相關。我國《食物過敏相關消化道疾病診斷與管理專家共識》［35］認為，食物相關的腸道疾病中，大多數是非IgE介導或混合介導，如口腔過敏綜合征、食物蛋白誘導的腸病、食物蛋白誘導的小腸結腸炎綜合征、食物蛋白誘導的直腸結腸炎、乳糜瀉等，研究組認為可能與IgG抗體介導的免疫反應有關，需要進一步科學研究證實。盡管血清食物特異性IgG抗體水平的診斷價值存在爭議，因為依據檢測結果回避問題食物有明顯療效［29］，臨床仍在廣泛應用。本研究結果也顯示有效［32］。相反，目前仍有臨床醫生使用回避八大類敏感食物來治療臨床上診斷不清的過敏癥狀，這樣缺乏科學依據的方法是不可取的，更容易造成營養不良，影響患兒的生長發育。建議依據血清食物特異性IgG抗體檢測結果，個體化、科學指導母親飲食，一定時間內盡量少食或忌食相關食物，避免讓不適宜的食物持續對機體造成不良影響，從而減少藥物治療和外科干預的必要，保障兒童健康成長。

由于本研究采取電話隨訪，研究的局限性導致不能實時跟蹤患兒情況，濕疹具體消失的時間均由患兒家長提供，因此可能存在少許誤差。7.0%的患兒家屬不認為飲食調整對濕疹的緩解是有效的，6例患兒母親結果顯示全陰性，原因可能與本研究僅檢測14種類食物有關，也可能是其他非IgE介導的過敏反應；健康嬰兒母親不能有效配合，臨床收集較困難，對照組僅有35例，樣本量偏少，尚待今后擴大樣本數量來做進一步觀察分析。

綜上所述，本研究部分解決了困擾家長的嬰兒濕疹，用簡單易行的方法防治嬰兒濕疹取得了效果，但是食物過敏的機制未完全闡明，高水平的食物特異性IgG抗體參與食物過敏的免疫反應，在食物過敏免疫機制中承擔的角色均有待進一步研究。

作者貢獻：柳亞男、胡曉紅進行文章的構思與設計、結果的分析與解釋，對文章整體負責，監督管理；李中原、王宇、李巖梅、胡曉紅進行研究的實施與可行性分析、數據收集、電話隨訪；劉瀟對入組母親行食物特異性IgG檢測；柳亞男負責數據整理、統計學處理、論文撰寫；胡曉紅進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。