法舒地爾聯合不同劑量瑞舒伐他汀對冠狀動脈慢血流的影響

李立卓，鄭梅，李偉聰，趙清珍，甄宇治

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）指除外嚴重冠狀動脈狹窄、擴張、痙攣、血栓、氣體栓塞、心臟瓣膜病、心肌病等因素的影響，行冠狀動脈造影檢查時冠狀動脈的血流灌注出現延遲的現象。其發生機制尚不明確，研究顯示可能與炎性反應、內皮功能障礙、氧化應激等因素有關［1-3］。目前CSF尚無明確的治療方法。法舒地爾可競爭性抑制Rho激酶（Rho kinase，ROCK）活性，阻斷ROCK所介導的炎性反應、氧化應激、血栓形成等病理過程［4］。他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶A還原抑制劑，通過降低低密度脂蛋白膽固醇水平，穩定動脈粥樣硬化斑塊、改善血管內皮功能、抑制血管內皮的炎性反應，從而改善冠狀動脈血流［5］。然而，目前國內外對Rho激酶抑制劑（Rho kinase inhibitor，RKI）、他汀類的研究主要針對心肌梗死后的心室重塑，對于CSF的治療作用研究較少。本研究旨在對比觀察法舒地爾聯合不同劑量瑞舒伐他汀對CSF現象的影響，進而評價RKI聯合瑞舒伐他汀應用于CSF患者的臨床價值，為CSF的治療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年6月—2017年12月因胸痛癥狀在河北醫科大學第一醫院住院，經冠狀動脈造影診斷為CSF的患者。研究樣本量確定，將主要觀察目標設為血清一氧化氮（NO）水平。按照檢驗水準α=0.05，β=0.2即檢驗效能80%，應用PASS 15軟件計算，每組需要38例患者。考慮到依從率為90%，計劃將127例患者納入本研究。入選標準：所有入選患者，均通過冠狀動脈造影術，證實無明顯冠狀動脈狹窄，除外冠狀動脈栓塞、冠狀動脈擴張、冠狀動脈痙攣等情況，任何一支或數支冠狀動脈血流符合CSF定義。剔除標準：冠狀動脈重建術中及術后所致的冠狀動脈血流減慢、冠狀動脈造影術前及術中明確的冠狀動脈痙攣患者、外周血管疾病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、肺栓塞、心肌病、心力衰竭、肝肺腎功能不全、感染、近期外科手術、腫瘤、結締組織疾病及近期使用任何他汀類調脂藥的患者。最終符合入選標準者共117例納入研究，其中男91例，女26例，年齡31～72歲，平均年齡（56.4±9.7）歲。本研究經河北醫科大學第一醫院倫理委員會通過，并已取得受試者知情同意。

1.2 研究方法 納入的117例CSF患者按隨機數字表法隨機分為對照組、常規他汀組（常規組）和強化他汀組（強化組），每組39例。對照組僅給予阿司匹林100 mg/次，1次/d；常規組在阿司匹林100 mg/次，1次/d的基礎上，給予瑞舒伐他汀（南京正大天晴制藥有限公司）10 mg/次，1次/晚，鹽酸法舒地爾注射液（天津紅日藥業股份有限公司）60 mg/次，1次/d靜脈滴注；強化組在阿司匹林100 mg/次，1次/d基礎上，給予瑞舒伐他汀20 mg/次，1次/晚，鹽酸法舒地爾注射液60 mg/次，1次/d靜脈滴注。所有患者共治療2周。并積極控制高血壓、糖尿病等伴隨疾病。如治療期間出現肌肉疼痛或肌病，或肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）超過參考值高限3倍，或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）超過參考值高限3倍等嚴重不良反應，應停藥觀察或減少藥物劑量，必要時退出研究。本研究中所有入選患者在治療中未出現上述任何一種嚴重不良反應，所有入組患者均完成了本研究。

1.3 觀察指標 所有入組患者入院時通過病史采集記錄其一般資料情況，包括年齡、性別、身高、體質量、吸煙與否、血壓、心率及是否合并高血壓、糖尿病等情況。應用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定并采集各組治療前及治療2周后血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）水平，應用硝酸還原酶法測定血清NO水平。記錄各組治療前及治療2 周后冠狀動脈血流情況。記錄各組治療前及治療2 周后心絞痛發作程度及頻率，根據心絞痛發作次數是否減少評價治療效果。

1.4 診斷及療效評價標準

1.4.1 CSF診斷標準 所有入選患者，均通過冠狀動脈造影術，證實無明顯冠狀動脈狹窄，除外冠狀動脈栓塞、冠狀動脈擴張、冠狀動脈痙攣等情況，任何一支或數支冠狀動脈血流符合CSF定義，圖像采集速度為30幀/s，采用校正的心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）幀數進行計數診斷。冠狀動脈左前降支比回旋支和右冠狀動脈長，將左前降支造影劑開始著色直至通過其遠端標記處的幀數除以1.7，就得到了校正的TIMI幀數。校正的TIMI幀數＞27幀定義為 CSF［6］。

1.4.2 心絞痛的療效評定標準 心絞痛癥狀改善以患者的主觀描述為標準，由經驗豐富的醫師判定。顯效，心絞痛發作次數減少＞80%；有效，心絞痛發作次數減少50%～80%；無效，患者心絞痛程度及發作頻率無改善。有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，所有呈正態分布的計量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK法，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義，計數資料三組間兩兩比較校正檢驗水準為0.017。

2 結果

2.1 基本資料比較 三組患者的年齡、性別、BMI、合并高血壓和糖尿病情況、吸煙與否、心率、血肌酐、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1） 。

2.2 三組患者治療后心絞痛改善狀況比較 三組總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=9.709，P=0.008）。強化組心絞痛改善總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=9.047，P=0.003）；常規組與對照組心絞痛改善總有效率比較，差異無統計學意義（χ2=5.571，P=0.018）；強化組與常規組心絞痛改善總有效率比較，差異無統計學意義（χ2=0.463，P=0.496，見表2）。

2.3 三組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平比較 治療前，三組hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；強化組及常規組與本組治療前相比，hs-CRP、TNF-α、IL-1水平均較治療前明顯降低，NO水平明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，強化組和常規組hs-CRP、TNF-α、IL-1水平低于對照組，NO水平高于對照組（P＜0.05）；強化組與常規組hs-CRP、TNF-α、IL-1及NO水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 三組患者治療前后冠狀動脈血流速度比較 治療前三組各支冠狀動脈血流速度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后強化組及常規組各支冠狀動脈血流速度均較治療前改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。強化組治療后與常規組治療后冠狀動脈血流速度改善程度優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），但強化組與常規組比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

表2 三組治療后臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy of three groups after treatment

表 1 三組患者的基本資料比較Table 1 Comparison of general conditions of three groups

3 討論

20世紀90年代中期日本學者首次發現并命名了ROCK。其廣泛分布于哺乳類動物的組織細胞中，是具有信息傳導和分子開關功能的信號多肽［7］。ROCK過度表達可上調參與炎癥、氧化應激、血栓形成和纖維化進程的各種因子，同時下調內皮型一氧化氮合酶。其作用在細胞水平表現為可介導血管平滑肌細胞收縮，促進其增殖和遷移，促進炎性細胞的移動。ROCK參與動脈粥樣硬化、冠狀動脈血管痙攣、腦血管痙攣、高血壓、心肌梗死、心力衰竭、心肌細胞凋亡及冠狀動脈重建術后再狹窄等多種嚴重心血管疾病的病理過程。法舒地爾是ROCK的特異性抑制劑，與三磷酸腺苷酶（ATP）競爭ROCK催化區的ATP結合位點，阻斷ROCK的活性，進而阻斷其所介導的病理過程。目前已應用于臨床的鹽酸法舒地爾，是法舒地爾的活性代謝產物，是其發揮作用的有效成分［8］，而且對ROCK有更強的選擇性作用。

本研究在常規治療基礎上，給予CSF患者法舒地爾聯合不同劑量的瑞舒伐他汀治療。結果顯示，相對于對照組，無論是常規組還是強化組，治療2周后血清hs-CRP、TNF-α、IL-1明顯降低，而NO水平明顯升高。而對于患者冠狀動脈血流改善狀況來說，無論是常規組還是強化組均明顯優于對照組。對于患者心絞痛改善狀況來說，強化組明顯優于對照組，而常規組與對照組無明顯差異。近期研究顯示：RKI可增加NO生成，改善內皮功能，減少TNF-α和IL-1產生，減輕炎性反應［9-10］。HIGASHI等［11］研究顯示，RKI抑制血管緊張素Ⅱ介導的NADH/NADPH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶復合體表達和活性的增強，減少血管中活性氧的來源，抑制氧化應激，進而延緩動脈粥樣硬化進程。瑞舒伐他汀除具有強效調脂作用外，還具有調節內皮功能、減輕炎性反應等多效性作用［12-13］。由此可見，法舒地爾聯合瑞舒伐他汀治療時可通過降低血清中hs-CRP、TNF-α、IL-1表達，起到抑制炎性反應的作用，同時通過升高血清NO水平，改善冠狀動脈內皮功能障礙，進而使CSF患者的冠狀動脈內血流得到改善，從而減少CSF患者心絞痛發作次數，使其臨床癥狀得到改善。

本研究同時亦發現，治療后無論是血清hs-CRP、TNF-α、IL-1及NO水平，還是患者冠狀動脈血流改善狀況，以及心絞痛改善狀況，常規組及強化組比較均無明顯差異。有研究發現他汀類的多效性是通過抑制膽固醇生物合成過程中類異戊二烯遞質的合成，阻止ROCK的激活而實現的。由此可見，ROCK抑制劑和他汀類藥物在抑制ROCK活性，改善炎性反應、內皮功能障礙、氧化應激等方面具有協同性［14-15］。本研究中法舒地爾聯合高劑量的瑞舒伐他汀較聯合常規劑量瑞舒伐他汀未顯示出更優的臨床效果，考慮可能是因為兩種藥物存在相同的代謝途徑及作用位點，在藥物達到一定劑量時因作用位點飽和而導致無法發揮更強的作用，進而無法引起更優的臨床效果。目前國內無法舒地爾口服劑型，限制了其長期服用，所以本研究觀察期較短，法舒地爾聯合高劑量的瑞舒伐他汀長期應用時是否可發揮更優的臨床效果，目前尚無結論，有待于將來研究中更深一步的探討。

表3 三組治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、NO水平比較（x±s）Table 3 Comparison of hs-CRP，TNF-α，IL-1 and NO before and after treatment in three groups

表4 三組治療前后各支冠狀動脈血流速度比較（x±s，幀）Table 4 Comparison of coronary artery blood flow velocity before and after treatment in three groups

總之，本研究發現在常規治療基礎上，加用法舒地爾聯合常規劑量瑞舒伐他汀短期治療即可有效抑制CSF患者的炎性反應、改善內皮功能障礙，進而改善冠狀動脈血流，促進CSF患者的臨床癥狀改善。且長期常規劑量他汀相對安全可靠，可以減少長期大劑量他汀可能導致的不良反應風險。但本研究樣本量相對較小，隨訪時間較短，存在不足及局限性，希望能為進一步更大規模研究提供思路。

作者貢獻：李立卓進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，撰寫論文；李偉聰、趙清珍、甄宇治進行數據收集、整理、結果的分析與解釋；鄭梅進行統計學處理、論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。