體質指數與乳腺癌患者臨床及病理特征的相關性分析

趙帥 李永峰

[摘要] 目的 探討體質指數與早期乳腺癌患者臨床及病理特征的相關性。 方法 回顧性收集2017年1月～2019年1月浙江省腫瘤醫(yī)院乳腺外科收治的早期乳腺癌患者726例，根據體質指數（BMI）將患者分為正常組（BMI<24 kg/m2）和超重組（BMI≥24 kg/m2），分析比較兩組乳腺癌患者的臨床分期、病理分級和免疫組化指標[雌激素受體（ER）、孕激素受體（PgR）、人表皮生長因子受體2（Her-2）、細胞增殖核抗原（Ki-67）]的表達差異。 結果 正常組與超重組乳腺癌患者的臨床分期Ⅲ期比例分別為13.8%和19.5%（P=0.041），病理分級Ⅲ級比例分別為28.5%、36.3%（P=0.028），ER陽性率分別為67.0%、75.7%（P=0.012），Her-2陽性率分別為24.7%、32.5%（P=0.020），以上兩組間各指標比較，差異均有統計學意義。兩組乳腺癌患者的PgR、Ki-67陽性率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 在早期乳腺癌患者中，肥胖與更高的臨床分期、病理分級相關，且肥胖患者ER、Her-2指標陽性表達率更高，控制體重在乳腺癌的預防中具有重要意義。

[關鍵詞] 體質指數;乳腺癌;臨床分期;病理分級;免疫組化

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）26-0009-04

[Abstract] Objective To investigate the correlation between body mass index and clinicopathological features of patients with early breast cancer. Methods A total of 726 patients with early breast cancer admitted to the Breast Cancer Surgery Department of Zhejiang Cancer Hospital from January 2017 to January 2019 were retrospectively collected. They were divided into normal group （BMI<24 kg/m2） and overweight group（BMI≥24 kg/m2） according to body mass index （BMI）. The differences in the clinical stage， pathological grade and immunohistochemical index （ER， PgR， Her-2， Ki-67） between the two groups of breast cancer patients were analyzed. Results Clinical stage Ⅲ proportion of the normal group and overweight group were 13.8% and 19.5%， respectively（P=0.041）， and the pathological grade Ⅲ ratios were 28.5% and 36.3%， respectively （P=0.028）， The ER positive rates were 67.0% and 75.7%， respectively （P=0.012）， and the positive rates of Her-2 were 24.7% and 32.5%， respectively（P=0.020）， there were significant differences in each index between the two groups. There was no statistical difference in the positive rates of PgR and Ki-67 between the two groups（P>0.05）. Conclusion In patients with early breast cancer， obesity is associated with higher clinical stage and pathological grade， and the positive expression rate of ER and Her-2 indicators in obese patients is higher. And weight control is an great significancein the prevention of breast cancer.

[Key words] Body mass index; Breast cancer; Clinical stage; Pathological grade; Immunohistochemistry

2018年全球癌癥統計數據表明乳腺癌仍高居女性癌癥發(fā)病率第一位[1]。而隨著我國人民生活水平的提高和飲食習慣的改變，肥胖成為越來越普遍的亞健康疾病。許多研究已證實肥胖與乳腺癌的發(fā)病和預后密切相關[2，3]。過高的體質指數會增加乳腺癌的發(fā)病風險，也使乳腺癌患者預后較差[4，5]。因此，肥胖與乳腺癌患者的關系值得深入研究和探討。

既往的研究發(fā)現，由于堆積的脂肪組織創(chuàng)造了有利于腫瘤細胞生長的炎癥腫瘤微環(huán)境，同時影響血性激素結合蛋白和雌激素水平，肥胖間接地“操縱”著乳腺癌患者的疾病進展，使患者預后較差[6，7]。但是臨床經驗表明，腫瘤的臨床分期、病理分級和分子分型等生物學信息與乳腺癌患者的預后關系更為密切。不同腫瘤亞型的乳腺癌患者復發(fā)風險不同，因此，臨床治療決策不同，預后也有明顯差異。如三陰性乳腺癌，其預后明顯差于腔面型乳腺癌[8]。肥胖是否與乳腺癌患者的臨床分期、病理分級和分子分型有關，從而影響患者的治療效果與預后，是一個值得研究的問題。

目前，國際上對于肥胖與乳腺癌患者病理分級和腫瘤亞型等生物學信息的相關性研究還很少。本研究收集了浙江省726例早期乳腺癌患者病例，根據體質指數（BMI）將患者分為正常組（BMI<24 kg/m2）和超重組（BMI≥24 kg/m2），分析兩組乳腺癌患者間有無臨床分期、病理分級和免疫組化指標的分布差異。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年1月～2019年1月在浙江省腫瘤醫(yī)院乳腺外科接受治療的早期乳腺癌患者726例。納入標準：①女性患者;②組織病理學診斷為浸潤性乳腺癌;③按美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌管理指南接受規(guī)范治療;④病例各項隨訪資料完整。排除標準：①合并有其他部位惡性腫瘤者;②初診時發(fā)現遠處轉移的患者。

1.2 方法

體質指數（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。參考《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》，以BMI值“24 kg/m2”作為中國成人超重的界限，基于BMI數值將患者分為兩組，正常組（BMI<24 kg/m2）和超重組（BMI≥24 kg/m2）。根據病歷收集兩組患者的年齡、月經狀態(tài)、腫瘤家族史、基礎疾病等一般信息，根據術后病理報告收集患者的腫瘤大小（T）、淋巴結轉移（N）、病理分級和分子分型特征，如雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PgR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）、細胞增殖核抗原（nuclcar-associated antigen Ki-67，Ki-67）。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）乳腺癌分期系統（第7版），將患者分為Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期（按入組標準，本項研究未納入0或Ⅳ期患者）。根據中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版），ER、PgR、Ki-67表達的判定值采用報告陽性細胞的百分比。以腫瘤細胞核陽性染色≥1%作為ER陽性的判定標準，以≥20%作為PgR陽性的判定標準，以≥20%作為Ki-67陽性的判定標準。Her-2檢測結果1+判定為陰性，3+判定為陽性，2+患者進一步行原位雜交檢測以確定陰性或陽性。

1.3 統計學方法

數據錄入與整理軟件采用Microsoft Excel 2010，采用SPSS 19.0統計學分析軟件進行數據分析。根據Cut-off值將計量資料進行分類，轉化為計數資料，以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組早期乳腺癌患者臨床特征比較

本研究共計納入726例早期原發(fā)乳腺癌患者，其中正常組（BMI<24 kg/m2）434例，占59.8%;超重組（BMI≥24 kg/m2）292例，占40.2%。兩組乳腺癌患者的年齡、月經狀態(tài)、腫瘤家族史等基本資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），且兩組患者的腫瘤大小（T）、淋巴結轉移（N）比較，差異無統計學意義（P>0.05）;超重組乳腺癌患者罹患高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病的比例高于正常組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組早期乳腺癌患者免疫組化指標、臨床分期、病理分級比較

體重正常組中ER陽性患者共291例（占67.0%），超重組中ER陽性患者221例（占75.7%）。兩組比較，差異有統計學意義（χ2=6.26，P=0.012）;體重正常組中Her-2陽性患者共107例（占24.7%），超重組中Her-2陽性患者95例（占32.5%）。兩組比較，差異有統計學意義（χ2=5.397，P=0.020）。體重正常組與超重組間PgR與Ki-67陽性表達情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）。體重正常組中臨床分期Ⅰ～Ⅱ期患者共374例（占86.2%），Ⅲ期患者60例（占13.8%），超重組中臨床分期Ⅰ～Ⅱ期患者共235例（80.5%），Ⅲ期患者57例（占19.5%）。兩組比較，差異有統計學意義（χ2=4.189，P=0.041）。體重正常組中病理分級Ⅰ～Ⅱ級患者共310例（占71.5%），Ⅲ級患者124例（占28.5%），超重組中病理分級Ⅰ～Ⅱ級患者共186例（占43.7%），Ⅲ級患者106例（占36.3%），兩組比較，差異有統計學意義（χ2=4.819，P=0.028）。見表2。

3 討論

本研究發(fā)現在納入研究的726例患者中，超重組具有更高的ER、Her-2陽性表達率，且TNM臨床分期、病理學分級較體重正常組更高，提示BMI超重的早期乳腺癌患者可能在初治時有更多不良預后因素，由此導致超重的乳腺癌患者預后不佳。

眾所周知，脂肪組織能夠分泌芳香化酶將雄烯二醇轉化為雌二醇，這條通路也被認為是絕經后女性體內雌激素的主要來源[9]。同時，過多的脂肪組織會增加女性體內芳香化酶的活性，進一步加強轉化效率[10]。兩者的結合效應使肥胖患者體內的雌激素水平較正常人更高，因此表現出更高的雌激素受體陽性率。而雌激素水平升高會刺激乳腺腫瘤細胞的生長與增殖[11]。在既往的臨床實踐中發(fā)現，激素受體（HR）陽性的乳腺癌患者具有顯著的長期復發(fā)風險，即使完成了5年的內分泌輔助治療，早期乳腺癌患者5～20年的遠期復發(fā)率仍達14%[12]。提示在肥胖的乳腺癌患者中，有必要延長輔助內分泌治療的時間，以達到較好的預后獲益[13]。

本研究發(fā)現超重的乳腺癌患者表現出較高的Her-2陽性表達率，其可能形成機制為受到組織中瘦素的調節(jié)作用[14]。臨床上肥胖癥患者多有不同程度的循環(huán)瘦素濃度升高，提示體內脂肪比例與瘦素的基線水平呈正相關[15]。人表皮生長因子受體（HER）家族屬于酪氨酸激酶的跨膜蛋白受體，包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）四個成員[16]。有研究已證明瘦素與ErbB酪氨酸激酶受體的相互作用有關，瘦素能夠促進ErbB受體形成同源或異二聚體，從而激活PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/MARK通路，誘發(fā)乳腺癌細胞的增殖與生長[17-19]。提示對于體重超重的乳腺癌患者，在傳統的曲妥珠單抗靶向治療的基礎上，添加帕妥珠單抗雙靶向治療也許是值得考慮的治療方法。

本研究發(fā)現在體重超重的乳腺癌患者中，TNM臨床分期Ⅲ期和病理分級Ⅲ級的比例較正常體重組更高。這一臨床特征可能歸因于以下多個因素：首先，肥胖患者往往乳腺組織體積較大且脂肪比例高，客觀上增加了乳腺腫塊早期觸診檢出的難度。而我國女性每年常規(guī)鉬靶、B超篩查乳腺癌的普及率仍不高，導致肥胖女性因自檢觸及乳腺腫塊就醫(yī)時，腫塊體積已達2 cm以上。其次，肥胖患者較正常患者更易發(fā)生淋巴結轉移。Kaviani A等[20]分析了646例乳腺癌患者，發(fā)現肥胖的乳腺癌患者檢出腋窩淋巴結轉移數目更多（P=0.017）。Boivin L等[21]對1599例乳腺癌患者數據分析后也得到相同的結論，高BMI乳腺癌患者的腫瘤體積更大，淋巴結轉移分期更高，差異有統計學意義（P<0.05）。總上，由于乳腺癌腫瘤細胞受到體內更高水平的雌激素刺激，且Her-2陽性表達率高，因此局部的腫瘤微環(huán)境決定了肥胖患者更易發(fā)生乳腺癌細胞增殖與淋巴轉移，也促使腫瘤細胞向更惡性的病理學類型分化[22，23]。研究結果再次提示了肥胖女性非常有必要進行每年的乳腺癌篩查，即使罹患乳腺癌，也能因早診早治達到較好的預后效果。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究選取的病例主要來源于浙江地區(qū)單中心三甲醫(yī)院，由于地域經濟發(fā)展與衛(wèi)生醫(yī)療水平差異，本研究樣本或不能代表全國乳腺癌流行現狀。其次，本研究的樣本未進行由絕經前/絕經后分層的亞組分析，這在某種程度上會對結論產生影響。同時需指出，本研究未納入預后分析，體質指數與乳腺癌患者OS/DFS等預后指標的相關性仍有待進一步隨訪研究。

綜上所述，在早期乳腺癌患者中，肥胖與更高的臨床分期、病理分級相關，且肥胖患者有更高的ER、Her2指標陽性表達率，控制體重在乳腺癌預防中具有重要意義。

[參考文獻]

[1] Ferlay J，Colombet M，Soerjomataram I，et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018： GLOBOCAN sources and methods[J]. Int J Cancer，2019， 144（8）：1941-1953.

[2] Garcia-Estevez L，Moreno-Bueno G. Updating the role of obesity and cholesterol in breast cancer[J]. Breast Cancer Res，2019，21（1）：35.

[3] Lee K，Kruper L，Dieli-Conwright CM，et al .The Impact of Obesity on Breast Cancer Diagnosis and Treatment[J]. Curr Oncol Rep，2019，21（5）：41.

[4] Ecker BL，Lee JY，Sterner CJ，et al. Impact of obesity on breast cancer recurrence and minimal residual disease[J]. Breast Cancer Res，2019，21（1）：41.

[5] Burkheimer E，Starks L，Khan M，et al. The impact of obesity on treatment choices and outcomes in operable breast cancer[J]. Am J Surg，2019，217（3）：474-477.

[6] Kang C，LeRoith D，Gallagher EJ. Diabetes，Obesity，and Breast Cancer[J]. Endocrinology，2018，159（11）：3801-3812.

[7] Moore AH，Trentham-Dietz A，Burns M，et al. Obesity and mortality after locoregional breast cancer diagnosis[J].Breast Cancer Res Treat，2018，172（3）：647-657.

[8] Walsh EM，Shalaby A，O'Loughlin M，et al. Outcome for triple negative breast cancer in a retrospective cohort with an emphasis on response to platinum-based neoadjuvant therapy[J]. Breast Cancer Res Treat，2019，174（1）：1-13.

[9] Hutchinson L. Prevention： Low-fat diet linked to decline in breast cancer mortality[J]. Nat Rev Clin Oncol，2017， 14（9）：526.

[10] Slomski A. Low-Fat Diet Reduces Mortality After Breast Cancer[J]. JAMA，2017，318（12）：1099.

[11] Kulkoyluoglu-Cotul E，Arca A，Madak-Erdogan Z. Cross-talk between Estrogen Signaling and Breast Cancer Metabolism[J]. Trends Endocrinol Metab，2019，30（1）：25-38.

[12] Chlebowski RT，Pan K. Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer[J]. N Engl J Med，2018，379（17）：1684.

[13] Anderson GM. Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy[J]. N Engl J Med，2018，378（9）：870.

[14] Ando S，Gelsomino L，Panza S，et al. Obesity，Leptin and Breast Cancer： Epidemiological Evidence and Proposed Mechanisms[J]. Cancers（Basel），2019，11（1）：33-37.

[15] Francisco V，Pino J，Campos-Cabaleiro V，et al. Obesity，Fat Mass and Immune System：Role for Leptin[J]. Front Physiol，2018，9（2）：640.

[16] Giannone G，Milani A，Geuna E，et al. What is the best pharmacotherapeutic strategy for HER-2 positive breast cancer？[J]. Expert Opin Pharmacother，2019，20（1）：5-9.

[17] Kim HG，Jin SW，Kim YA，et al. Leptin induces CREB-dependent aromatase activation through COX-2 expression in breast cancer cells[J]. Food Chem Toxicol，2017， 106（4）：232-241.

[18] Crean-Tate KK，Reizes O. Leptin Regulation of Cancer Stem Cells in Breast and Gynecologic Cancer[J]. Endocrinology，2018，159（8）：3069-3080.

[19] Zahid H，Subbaramaiah K，Iyengar NM，et al. Leptin regulation of the p53-HIF1alpha/PKM2-aromatase axis in breast adipose stromal cells： a novel mechanism for the obesity-breast cancer link[J]. Int J Obes （Lond），2018，42（4）：711-720.

[20] Kaviani A，Neishaboury M，Mohammadzadeh N，et al. Effects of obesity on presentation of breast cancer， lymph node metastasis and patient survival： a retrospective review[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（4）：2225-2229.

[21] Boivin L，Diguisto C，Chas M，et al. Outcomes of patients with breast cancer in function of their body mass index[J].Gynecol Obstet Fertil Senol，2017，45（4）：215-223.

[22] Kolb R，Kluz P，Tan ZW，et al. Obesity-associated inflammation promotes angiogenesis and breast cancer via angiopoietin-like 4[J]. Oncogene，2019，38（13）：2351-2363.

[23] Adamczyk A，Grela-Wojewoda A，Domagala-Haduch M，et al. Proteins Involved in HER2 Signalling Pathway，Their Relations and Influence on Metastasis-Free Survival in HER2-Positive Breast Cancer Patients Treated with Trastuzumab in Adjuvant Setting[J]. J Cancer，2017， 8（1）：131-139.

（收稿日期：2019-04-28）