調強放療下化療在Ⅱ期鼻咽癌中的研究現狀

葉禎開

[摘要] 放化療是Ⅱ期鼻咽癌治療的標準方案。調強放射治療技術的優勢讓多數患者僅采用單純IMRT放療，5年總生存率達90%以上，主要通過較高的局部控制率而改善預后。由于Ⅱ期鼻咽癌遠處轉移率低，聯合化療不能改善其總生存，反而增加急性毒性反應，導致生活質量下降。T2N1亞組療效較差，原因與遠處轉移風險較高有關，有必要聯合化療，但有效的化療方案有待研究。

[關鍵詞] 調強放射治療;鼻咽惡性腫瘤;Ⅱ期;化學治療

[中圖分類號] R739.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）26-0165-04

[Abstract] Synchronous radiotherapy and chemotherapy under 2D conventional radiotherapy is the standard treatment for stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma. The advantages of intensity-modulated radiotherapy technology make most patients only use IMRT radiotherapy alone. The 5-year overall survival rate is over 90%， which is mainly to improve the prognosis through higher local control rate. Because of the low distant metastasis rate of stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma， combined chemotherapy can not improve their overall survival， but increase acute toxicity， leading to a decline in quality of life. The T2N1 subgroup is less effective， and the reason is related to the higher risk of distant metastasis. The combination of chemotherapy is necessary， but an effective chemotherapy regimen remains to be studied.

[Key words] Intensity-modulated radiation therapy; Nasopharyngeal malignant tumor; Stage Ⅱ; Chemotherapy

鼻咽癌是我國南方地區高發的惡性腫瘤之一，其病理類型多為未分化型非角化性癌，對放療敏感，故放療是鼻咽癌重要的治療手段。根據美國國家癌癥綜合網（National comprehensive canner network，NCCN）指南，臨床Ⅱ期鼻咽癌包括T1N1、T2N0和T2N1期。研究資料表明，臨床Ⅱ期鼻咽癌患者在所有就診的鼻咽癌患者中占比約20%～30%左右[1]。既往化學治療（簡稱化療）在Ⅱ期鼻咽癌治療中具有重要地位，NCCN指南推薦臨床Ⅱ期鼻咽癌治療方案為同期放化療聯合或未聯合輔助化療，誘導化療聯合放療/放化療。自調強放射治療（Intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術取代二維常規放射治療（Two-dimensional conventional radiotherapy，2D-CRT）后明顯降低了患者的副反應，也為提高治愈率帶來可能，越來越多的臨床研究顯示，單獨IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌的療效不亞于放化綜合治療，有學者認為單純IMRT已足夠，聯合化療的必要性需要重新評估，顯然，放療技術的進步有可能改變目前Ⅱ期鼻咽癌的治療策略。本文就目前化療在Ⅱ期鼻咽癌治療策略中的作用作一簡述。

1 2D-CRT時代化療在Ⅱ期鼻咽癌治療中的運用依據

單純2D-CRT療效欠佳。Zong JF等[2]利用單純2D-CRT治療不同T、N分期的鼻咽癌患者時發現T1-T2N1期5年轉移率高于T1-T2N0期（10.8%、0.1%，P<0.001），N1期組死亡風險比N0期組高3.8倍，說明單純2D-CRT治療Ⅱ期鼻咽癌N1分期患者生存療效不佳，誘導化療效果存在爭議。有回顧性研究表明誘導化療對早期鼻咽癌所有生存終點無明顯獲益[3];但香港Chua DT等[4]研究Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌誘導化療聯合放療對比單純放療的療效，結果顯示5年總生存率（OS）聯合組（79%）優于單純放療組（67%）（P=0.048），5年無遠處轉移生存率（DMFS）聯合組（86%）優于單純放療組（71%）（P=0.005）。

同期放化療治療Ⅱ期鼻咽癌成為共識。中山大學Chen QY等[5]對Ⅱ期鼻咽癌患者進行一項Ⅲ期前瞻性隨機臨床試驗，證實同期化療可顯著改善此類患者的5年OS（P=0.007）、5年DMFs（P=0.007）和5年無進展生存率（LRRFS）（P=0.017），化療周期數是惟一影響臨床Ⅱ期鼻咽癌生存價值的獨立因素。最近該試驗還進行10年的中位隨訪，再次證實同期放化療可以改善Ⅱ期鼻咽癌患者的OS，晚期毒性反應并未增加[6]。該研究結果顯示同期放化療的生存獲益顯著優于單純2D-CRT，成為確立同期2D-CRT聯合化療治療Ⅱ期鼻咽癌標準的證據。

研究數據表明，2D-CRT時代僅有一項前瞻性Ⅲ期臨床研究證實同期化療是Ⅱ期鼻咽癌標準治療方案。

2 IMRT時代Ⅱ期鼻咽癌的治療研究

2.1 IMRT療效

IMRT可以提供更佳的腫瘤靶區適形性、更高的靶區體積劑量，更好地保護正常組織，因此已成為現階段鼻咽癌主流的治療模式，既往研究數據表明Ⅱ期鼻咽癌患者采用IMRT 5年生存期達90%以上。其單獨調強放療的療效優于2D-CRT，與經典的標準方案同期放化療的療效相似，但患者的依從性更好。

2.1.1 單純IMRT近期反應? IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌療效佳，急性毒性反應低。Guo Q等[7]分析311例行IMRT治療的Ⅱ期鼻咽癌患者，中位隨訪57個月，5年OS達91.1%。Su等[8]探討IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌的遠期療效時顯示單純IMRT治療106例，其5年OS達89.7%，LRFS 94.8%，DMFS 93.4%，主要急性毒性反應為黏膜炎15.1%和白細胞減少/中性粒細胞減少0.9%。Pan XB等[9]回顧性分析IMRT與2D-CRT治療Ⅱ期鼻咽癌時發現，IMRT組與2D-CRT組5年OS分別為95.67% vs 94.44%（P=0.0556），盡管總生存期無顯著差異，但其急性毒性反應明顯低于2D-CRT組。相關研究資料顯示，單純IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌優勢表現在總生存率高，急性副作用較2D-CRT明顯下降。

2.1.2 單純IMRT中遠期反應? IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌具有更高的局控率和更低的遠處轉移以及更好的生活質量。Wong FC等[10]應用IMRT治療40例N1期的鼻咽癌患者，3年DMFS達100%。Xu T等[11]發現2D-CRT治療相同N1分期的患者5年DMFS僅81.5%。Pan XB等[12]通過生命質量問卷方法評估常規放療（n=47）和調強放療（n=59）治療Ⅱ期鼻咽癌患者的生活質量，結論為調強放療的患者生活質量明顯得到改善。以上說明調強放療能通過增加腫瘤靶區的放療劑量以提高局控率降低遠處轉移，同時通過降低周圍正常組織和重要器官的放療劑量，減少放射損害，從而提高患者遠期的生存質量。

2.2 IMRT時代的化療

放療聯合化療是治療鼻咽癌的重要手段，聯合化療包括新輔助化療（即誘導化療）、輔助化療、同期化療。Ⅱ期鼻咽癌因其腫瘤體積小，IMRT療效佳，預后良好，而聯合化療容易出現血液和消化道等毒性副作用，影響患者治療的依從性及生活質量，因此臨床實踐中往往不提倡聯合化療，個別亞組如T2N1除外，目前為止研究資料結果顯示在IMRT基礎上聯合化療不能改善Ⅱ期鼻咽癌患者的生存效果。

2.2.1 誘導化療? 誘導化療的理論依據：減少腫瘤負荷，殺滅亞臨床轉移病灶，提高放療敏感性，患者的依從性較好[13]。目前新輔助化療聯合同期放化療治療鼻咽癌僅作為3類證據，其作用仍有較大爭議，尤其在Ⅱ期鼻咽癌治療方面。有研究者[14]對比同期放化療（CCRT）和誘導化療加同期放化療（ICRT）的療效，放療技術為IMRT，單因素分析顯示，ICRT組明顯降低Ⅱ期鼻咽癌患者5年OS（87.9% vs 95.5%，P=0.033）、5年PFS（74.0% vs 86.1%，P=0.035）、5年LRRFS（80.0% vs 91.2%，P=0.016）;多變量分析發現ICRT組局部復發率高（P=0.048）和腫瘤轉移率高（P=0.049）。Fang ZW等[15]比較單純IMRT、誘導化療聯合單純IMRT、誘導化療聯合同期放化療以及同期放化療的研究，結果四組5年的LRRFS、DMFs、PFS和OS無顯著性差異，接受IMRT加化療的患者比單獨接受IMRT的患者發生更多的急性不良反應。

由于Ⅱ期鼻咽癌腫瘤負荷小，遠處亞臨床轉移病灶存在機率少，理論上誘導化療對其生存影響有限，相關的研究結果也證明無論誘導化療聯合同期放化療還是誘導化療聯合單純IMRT，都不能改善患者的的生存效果，反而增加急性毒性反應。

2.2.2 輔助化療? 輔助化療的主要作用是殺滅治療后可能殘留的腫瘤細胞或全身亞臨床轉移病灶。Pan XB等[16]研究表明，對比單純IMRT，同期放化療后加輔助化療的Ⅱ期鼻咽癌患者，其OS、LRFS或DMFs無顯著性差異（P均>0.05），但加入輔助化療后患者的耐受性和依從性明顯下降，化療的毒副作用增加。Chen KH等[17]研究結果同樣顯示同期放化療加或不加輔助化療均不能提高Ⅱ期鼻咽癌患者生存率，治療相關的毒性反應明顯增加。

從目前的證據看，同期IMRT聯合化療加輔助化療不能給Ⅱ期鼻咽癌患者提供生存效益，相反放療后患者口咽黏膜反應大，放射區域血管受損，容易造成營養不良，既影響化療藥物的作用，也會使患者的耐受性相應下降，有過度治療的潛在性。對于Ⅱ期鼻咽癌患者，原發腫瘤較小，亞臨床轉移病灶的存在較低，目前的研究結果不主張IMRT后行輔助化療。

2.2.3 同期化療? 同期化療的目的在于協同作用，直接殺滅腫瘤細胞，增加放療敏感性。在2D-CRT時代同期放化療的療效獲得肯定。然而運用IMRT技術后，對同期化療的效果也有不少的爭議。

有研究者[18]對比序貫化療放療和同期化療的療效，結果是序貫化療放療用于Ⅱ期鼻咽癌治療，其5年OS、PFS、DMFs、LRRFS和急性血液學毒性均優于同步放化療或單純調強放療（P均<0.05）。但相關的序貫化放療研究結果不多。

作為Ⅰ類證據，同期放化療一直是Ⅱ期鼻咽癌的規范治療，運用IMRT技術后，近年來多個回顧性研究和Meta分析[19-22]結果顯示同期放化療在OS、PFS、LRFS和DMFs等方面不能顯著改善Ⅱ期鼻咽癌的預后，認為單純IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌已足夠。Xu C等[19]對2138例Ⅱ期鼻咽癌患者的治療進行回顧性分析研究，結果：單純IMRT與放化療對比，OS、LRRFS和DMF的P值分別為0.14、0.06、0.89，無顯著性差異;3～4級白細胞減少、黏膜炎和消化道反應的P值分別為0.005、0.03、<0.0001，有統計學意義;Liu F等[20]通過對1302例單獨接受IMRT或IMRT聯合化療的Ⅱ期鼻咽癌患者進行回顧性總結，結果發現兩組比較OS（P=0.508）、無進展生存期（PFS）（P=0.430）、DMFs（P=0.816）、LRRFS（P=0.498）在統計學上均無顯著性差異，而聯合化療顯著增加血液毒性反應（P<0.001）。Fang ZW等[15]報道242例Ⅱ期鼻咽癌患者進行新輔助化療和（或）同期化療聯合調強放療的結果：242例患者5年LRRFS、DMFs、PFS和OS分別為94.7%、98.7%、92.9%、93.4%，IMRT組和同期放化療組生存率統計無顯著性差異，聯合化療不是生存率的獨立預后因素。在生活質量研究方面，Pan XB等[23]比較單純IMRT和CCRT治療Ⅱ期鼻咽癌，評估生存3年以上患者的生活質量，評估指標包括整體生活質量、功能量表、疲勞和失眠癥狀量表、經濟問題、體重增加等，結果顯示經CCRT治療的Ⅱ期鼻咽癌患者生活質量較差。

以上研究數據說明單純IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌療效顯著，與同期放化療的療效相似，但近期急性毒性反應較低，遠期的生存效果和生活質量更好，同期化療并不能使Ⅱ期鼻咽癌患者在IMRT中獲益。有關Ⅱ期鼻咽癌單純IMRT和IMRT聯合同期化療的研究有待進一步探討。

2.2.4 化療在Ⅱ期鼻咽癌各亞組中的應用? 由于Ⅱ期鼻咽癌不同亞組生存的效果各異，單純IMRT對某個亞組是不足的。有研究者[24]提出化療介入的時機問題，其通過Logistic回歸分析發現Ⅱ期鼻咽癌患者介入化療的獨立因素是N1期，但順鉑同期化療對N1期未顯示好的生存效果。

遠處轉移仍是Ⅱ期鼻咽癌患者的失敗原因，有證據顯示分期T2N1者或血漿EBV-DNA拷貝數較高者具有較高的遠處轉移或局部復發風險[25，26]。Guo Q等[7]發現T2N1患者生存率明顯低于T2N0和T1N1患者，但同期化療對其生存率并沒有效果。Luo S等[27]在非流行地區回顧性分析69例Ⅱ期鼻咽癌病人，均接受IMRT治療，結果發現遠處轉移均出現在T2N1（14.5%），認為T2N1具有較高的遠處轉移風險。曾雷等[28]對90例Ⅰ～Ⅱ期鼻咽癌患者行單純IMRT與順鉑同期化療的研究，結果顯示T2N1期患者遠處轉移風險偏高，順鉑同期化療能否獲益需要進一步探討。

有學者[29]報道661例低風險鼻咽癌患者（T1N1M0、T2N0-1M0、T3N0M0）行單純IMRT或IMRT加順鉑同期化療，評估結果示OS（97.4% vs 96.1%，P=0.134）;DMFS（96.5% vs 95.1%，P=0.763）;LRFS（93.8% vs 91.5%，P=0.715），各低危亞組患者并不能從順鉑同期化療中獲益。

以上研究資料表明T2N1較其他亞組療效差，遠處轉移是一個重要因素，故主張給予放化綜合治療，以提高局部控制率和降低遠處轉移率，但目前為止經典方案順鉑同期化療對該亞組仍缺乏有效的證據，有必要對高危亞組患者進行前瞻性研究，探討最佳的化療方案。

3 小結

盡管同期放化療是目前Ⅱ期鼻咽癌治療的Ⅰ類證據推薦，但在IMRT時代缺乏統一的共識，多數研究資料肯定單純IMRT治療取得的療效，尤其在提高生活質量方面有明顯優勢。沒有證據證明誘導化療、輔助化療和同期化療能在IMRT基礎上讓Ⅱ期鼻咽癌患者獲益，需在Ⅲ期臨床試驗中進一步驗證。同時T2N1期是Ⅱ期鼻咽癌的一個特殊亞組，如何選擇有效的化療方案值得研究。

[參考文獻]

[1] Chen L，Mao YP，Xie FY，et al.The seventh edition of the uicc/ajcc staging system for nasopharyngeal carcinoma is prognostically useful for patients treated with intensity- modulated radiotherapy from an endemic area in China[J].Radiother Oncol，2012，104（3）：331-337.

[2] Zong JF，Ma J，Tang LL，et al.A study of the combined treatment strategy for patients with nasopharyngeal carcinoma based on the analysis of the treatment results from 749 cases[J].China Cancer，2005，14：538-542.

[3] Song CH，Wu HG，Heo DS，et al. Treatment outcomes for：Radiotherapy alone are comparable with neoadjuvant chemo-therapy followed by radiotherapy in early-stage nasopharyngeal carcinoma[J].Laryngoscope，2008，118（4）：663-670.

[4] Chua DT，Ma J，Sham JS，et al.Improvement of survival after addition of induction chemotherapy to radiotherapy in patients with early-stage nasopharyngeal carcinoma：Subgroup analysis of two phase Ⅲ trials[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，65（5）：1300-1306.

[5] Chen QY，Wen YF，Guo L，et al.Concurrent chemoradiotherapy vs radiotherapy alone in stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma：Phase Ⅲ randomized trial[J].J Natl Cancer Inst，2011，103（23）：1761-1770.

[6] Li XY，Chen QY，Sun XS，et al.Ten-year outcomes of survival and toxicity for a phase Ⅲ randomised trial of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma[J].Eur J Cancer，2019， 110（3）：24-31

[7] Guo Q，Lu S，Zong J，et al.Long-term survival of nasopharyn-geal carcinoma patients with Stage II in intensity-modulated radiation therapy era[J].Jpn J Clin Oncol，2016，46（3）：241-247.

[8] Su Z，Mao YP，Tang J，et al.Long-term outcomes of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma treated with IMRT：a retrospective study[J].Tumour Biol，2016，37（4）：4429-4438.

[9] Pan XB，Chen KH，Huang ST，et al.Comparison of the efficacy between intensity-modulated radiotherapy and two-dimensional conventional radiotherapy in stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget，2017，8（44）：78096-78104.

[10] Wong FC，Ng AW，Lee VH，et al.Whole-field simultaneous integrated-boost intensity-modulated radiotherapy for patients with nasopharyngeal cancinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，76：138-145.

[11] Xu T，Hu C，Wang X，et al.Role of chemotherapy in stage Ⅱb nasopharyngeal cancinoma[J].Oral Oncol，2011，47：408-413.

[12] Pan XB，Huang ST，Chen KH，et al.Intensity-modulated radiotherapy provides better quality of life than two-dimensional conventional radiotherapy for patients with stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget，2017，8（28）：46211- 46218.

[13] 杜清華，王仁生.局部晚期鼻咽癌誘導化療的研究進展[J].廣東醫學，2012，17（33）：2685-2687.

[14] Li PJ，Mo HY，Luo DH，et al.The efficacy of induction chemotherapy in the treatment of stageII nasopharyngeal carcinoma in intensity modulated radiotherapy era[J].Oral Oncol，2018，16（8）：95-100.

[15] Fang ZW，Chun EJ，Quang QS，et al.Addition of chemotherapy to intensity-modulated radiotherapy does not improve survival in stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma patients[J].J Cancer，2018，9（11）：2030-2037.

[16] Pan XB，Huang ST，Chen KH，et al.Chemotherapy use and survival in stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget，2017，8（60）：102573-102580.

[17] Chen KH，Zhu XD，Li，et al.Comparison of the efficacy between concurrent chemoradiotherapy with or without adjuvant chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy alone for stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget，2016，7（42）： 69041-69050.

[18] Xu C，Sun R，Tang LL，et al.Role of sequential chemoradio-therapy in stage Ⅱ and low-risk stage Ⅲ-Ⅳ nasopharyngeal carcinoma in the era of intensity-modulated radiotherapy：A propensity score-matched analysis[J].Oral Oncol，2018，78：37-45.

[19] Xu C，Zhang LH，Chen YP，et al.Chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma：A systemic review and Meta-analysis of 2138 patients[J].J Cancer，2017，8（2）：287-297.

[20] Liu F，Jin T，Liu L，et al.The role of concurrent chemotherapy for stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma in the intensity-modulated radiotherapy era：A systematic review and meta-analysis[J].PloS One，2018，13（3）：194733.

[21] Wang S，Li S，Shen L，et al.Combined chemoradiation vs radiation therapy alone in stage II nasopharyngeal carcinoma：A meta-analysis of the published literature[J].Curr Probl Cancer，2018，42（3）：308-318.

[22] 謝國豐，黃賴機，葉家才，等.調強放療同期時辰化療治療局部晚期鼻咽癌[J].廣東醫學，2014，35（1）：127-129. [23] Pan XB，Huang ST，Chen KH，et al.Concurrent chemoradio- therapy degrades the quality of life of patients with stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma as compared to radiotherapy[J]. Oncotarget，2017，8（8）：14029-14038.

[24] Pan XB，Huang ST，Chen KH，et al.Predictive factors of chemotherapy use in stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma：A retrospective cohort study[J].Medicine（Baltimore），2019， 98（7）：14512.

[25] Yue D，Xu Y-F，Zhang F，et al.Is replacement of the sup-raclavicular fossa with the lower level classification based on magnetic resonance imaging beneficial in nasopharyngeal carcinoma？[J].Radiotherapy and Oncology，2014，113（1）：108-114.

[26] Du XJ，Tang LL，Mao YP，et al.Circulating EBV DNA，globulin and nodal size predict distant metastasis after intensity-modulated radiotherapy in stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma[J].J Cancer，2016，7（6）：664-670.

[27] Luo S，Zhao L，Wang J，et al.Clinical outcomes for early-stage nasopharyngeal carcinoma with predominantly WHO II histology treated by intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy in nonendemic region of China[J]. Head Neck，2014，36（6）：841-847.

[28] 曾雷，敖帆，龔曉昌，等.基于第八版AJCC分期的早期鼻咽癌調強放療的療效分析[J].實用臨床醫學，2017， 18（12）：1-3，10.

[29] Zhang LN，Gao YH，Lan XW，et al.Propensity score matching analysis of cisplatin-based concurrent chemotherapy in low risk nasopharyngeal carcinoma in the intensity-modulated radiotherapy era[J].Oncotarget，2015，6（41）：44019-44029.

（收稿日期：2019-04-15）