我院住院患者特殊使用級抗菌藥物應用分析

王春曉 尹玲 陳文文 張厚莉 安儒峰

[摘要] 目的 了解特殊使用級抗菌藥物（以下簡稱特抗）的應用特點，為特抗的合理應用及科學管理提供參考依據。 方法 從醫院HIS系統中查詢 2016年8月～2017年8月特抗的使用數據，分析特抗的人群特點、科室分布、感染指標、病原學檢查情況和聯合用藥合理性等情況。 結果2016年8月～2017年8月我院用量最大的特抗為美羅培南，其DDDs值為6408.25，使用特抗最多的科室為重癥醫學科，其DDDs值為4576.75。使用特抗的1316例患者中男性、老年人居多;70%以上為呼吸系統感染;75%以上存在體溫升高;WBC升高者占42.63%;NEU%升高者占64.06%;病原學送檢率占83.66%。 結論 我院使用特抗患者體溫及血液學指標基本能夠反映感染狀況，微生物送檢率符合衛生部的要求，但也存在部分問題，需要各學科共同參與，進一步嚴格管控。

[關鍵詞] 特殊使用級抗菌藥物;用藥頻度;使用分析;合理用藥

[中圖分類號] R95? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）26-0106-05

[Abstract] Objective To understand the application characteristics of special-purpose antibacterial drugs （hereinafter referred to as special antibiotics）， and provide reference for the rational application and scientific management of special antibiotics. Methods The data of the use of special antibiotics from August 2016 to August 2017 were inquired from the hospital HIS system. The characteristics of the population， the distribution of the department， the infection index， the pathogen examination and the rationality of the combined medication were analyzed. Results From August 2016 to August 2017， the maximum consumption special antibiotic was meropenem in our hospital， and its DDDs value was 6408.25. The department with the most special antibiotics was in the Department of Critical Care Medicine， and its DDDs value was 4576.75. Among the 1316 patients who used special antibiotics， males and the elderly were the majority; more than 70% were respiratory infections; more than 75% had elevated body temperature; 42.63% had increased WBC; 64.06% had increased ENU%; the etiology inspection rate accounted for 83.66%. Conclusion The body temperature and hematology indicators of patients with special antibiotics can basically reflect the infection status. The microbiological examination rate meets the requirements of the Ministry of Health. But there are also some problems， which require the participation of various disciplines and further strict control.

[Key words] Antibacterial drugs for special-purpose; Frequency of drug use; Analysis of use; Rational use of drugs

抗菌藥物為人類控制各種嚴重感染性疾病發揮了重要作用，但使用不當可能導致菌群失調、二重感染等嚴重問題，并增加院內感染的風險。2011年，衛計委開始啟動為期 3年的全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動，出臺了《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，將抗菌藥物分為三級管理，其中特抗是指具有明顯或者嚴重不良反應不宜隨意使用，或者需要嚴格控制使用避免細菌過快產生耐藥，亦或療效、不良反應方面的資料較少、價格較貴的抗菌藥物。2015年又要求在專項整治活動的基礎上進一步加強抗菌藥物臨床應用管理工作[1]。本文綜合分析我院 2016年 8月～2017年8月特殊使用級抗菌藥物（以下簡稱特抗）申請單中患者年齡、性別、科室分布、體溫、血液學指標、感染部位、病原學檢查情況、聯合用藥等信息，為臨床合理使用及科學管理抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從醫院HIS信息系統中查詢2016年8月～2017年8月特抗的使用數據，計算用藥頻度（DDDs）及科室分布情況。并通過統計2016年8月～2017年8月期間1624 份特抗申請單中填寫規范、完整的1316份，分析住院用藥患者的人群特點、科室分布、感染指標、病原學檢查情況、聯合用藥合理性等情況。

1.2 DDD計算方法

采用回顧性調查，以限定日劑量（DDD）計算用藥頻度（DDDs），DDD是參照《新編藥物學》第17版藥品的用法用量[2]，未被載入的品種以藥品說明書為準，DDDs=某藥的總用量（g或mg）/該藥的DDD，DDDs值越大說明藥品的用藥頻度越高。

1.3 統計學方法

利用EXCELL表格統計分析特抗申請單中的年齡、性別、體溫、血液學指標、感染部位等信息。

2 結果

我院按照衛生部對抗菌藥物的相關規定[3]，結合本院用藥實際，制定了特抗管理的實施細則，共將11種抗菌藥物納入特抗管理，其中阿莫西林舒巴坦鈉為2017年8月新納入特抗管理，具體藥物名稱及分類見表1。

2.1應用特抗患者的人群特點

提取我院自2016年8月～2017年8月《特抗申請單》1624份，剔除其中信息不全表格308份，統計分析信息完整的1316份表格的患者性別、年齡分布情況見表2。1316例使用特抗的患者中，男性患者居多，占60.03%，與文獻報道一致[4]。年齡分布以51～80歲的老年人居多，共817例，約占62.08%，這與老年人體質較差、免疫力低下，加之基礎疾病較多，感染后病情嚴重復雜，一般藥物不易控制有關;其次為中年患者和新生兒，分別占18.39%和15.27%。

2.2 藥品及科室分布特點

2016年8月～2017年8月期間，用量最大的特抗為美羅培南，其DDDs值為6408.25，其次為抗真菌藥伏立康唑，使用頻率最小的為替考拉寧，主要是由于替考拉寧為申請用藥。使用特抗最多的科室為重癥醫學科，其DDDs值為4576.75，這符合重癥醫學科多為危重患者、重癥感染病人多等臨床規律。外科病區使用頻率最高的為神經外科，內科病區使用頻率較高的科室為血液內科和呼吸內科（表3）。

2.3 應用特抗患者的感染指標情況

2.3.1 體溫分布? 病原菌感染是引起體溫變化的直接因素，多數感染會引起體溫的升高，我院要求特抗使用患者填寫申請單時填報體溫信息，現對其體溫（腋溫）分布情況統計分析，見表4。1316例患者中，75%以上存在體溫升高，其中高熱患者681例，低熱患者323例。

2.3.2 血液學指標分析? 血液學檢查結果是反應感染狀態及程度的重要指標，將1316例患者的白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分比（NEU%）和淋巴細胞計數統計分析，見表5。白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分比（NEU%）和淋巴細胞計數在預測早期感染上有重要的診斷價值，我院將這三項指標添加到特抗申請單上，旨在為審核用藥的專家和藥師提供患者的感染狀況信息，判斷用藥的必要性和合理性。對1316份申請單的上述3項指標統計分析發現，WBC升高的患者561例，占42.63%，NEU%升高的患者843例，占64.06%，淋巴細胞計數升高的患者717例，約占54.48%。

2.3.3 感染部位分布? 統計分析使用特抗患者的主要感染部位，見表6。分析發現肺部、呼吸道感染的患者最多，約占71.05%，其次為血液系統感染和腎、泌尿道的感染，分別占5.32%和4.33%。

2.4 特抗申請表病原學檢查情況

1316份申請單中，填報了病原學檢查項的有1101份，占83.66%，其中上報病原菌信息的有440份，僅占33.43%。部分是由于疏忽，雖已送檢但申請時忘記填報;另有部分是因為病情危重，為搶救需要未及時送檢即先經驗用藥;另有一些是已送檢但結果尚未回報，由于病情需要先用藥。上報的病原菌有大腸埃希菌/ESBLs、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌、克雷伯菌/ESBLs、銅綠假單胞菌、金葡菌、糞腸球菌、MRSA、肺炎鏈球菌、白色念珠菌、霉菌等，與文獻報道一致[5]。

2.5 特抗聯合用藥合理性分析

對于某些重癥感染或合并感染患者，單一抗菌藥物可能不足以控制病情，需要聯合應用多種抗菌藥物，現將1316例患者的特抗聯合應用情況統計如下，見表7。在所有的合并用藥中美羅培南聯合其他藥物應用最為普遍[6]，如美羅培南聯合萬古霉素、美羅培南聯合亞胺培南、美羅培南聯合頭孢吡肟、美羅培南聯合萬古霉素聯合伏立康唑、美羅培南聯合頭孢吡肟聯合伏立康唑等。其次為萬古霉素聯合其他藥物，主要有萬古霉素聯合伏立康唑、萬古霉素聯合亞胺培南等。

3 討論

3.1 特抗應用的人群特點

由表2可見我院特抗的使用人群主要是老年患者，男性居多，由于老年患者各臟器儲備能力下降、抵抗力差，加之疾病復雜，多重用藥現象普遍[7，8]，但同時也存在肝腎功能減退問題[9]，這就要求我們密切關注老年人應用特抗的不良反應和配伍禁忌問題，如美羅培南、氨曲南、亞胺培南和萬古霉素說明書均推薦對腎功能不全的老年人應當調整劑量，而根據申請表填報的用法用量多數老年病例并未根據生理狀況調整給藥劑量。另外美羅培南、亞胺培南、伏立康唑和替加環素也具有明確的肝臟毒性，應嚴密監測肝功能變化。配伍禁忌方面最突出的是萬古霉素與氨基糖苷類、兩性霉素B、阿司匹林、順鉑、環孢素及多粘菌素類藥物等合用或先后應用，可增加耳毒性及腎毒性。如必須合用，應監測聽力及腎功能并給予劑量調整，與抗組胺藥、吩噻嗪類等與本品合用時，可能掩蓋耳鳴、頭昏、眩暈等耳毒性癥狀，有報道稱同時使用萬古霉素和麻醉藥可能出現紅斑、類組織胺樣潮紅和過敏反應[10]。老年人合并應用這些藥物時應特別注意。

數據顯示除了老年人，新生兒也是特抗的另一主要使用群體，特別是早產兒，器官功能發育尚不完全，也是多重耐藥菌感染的高發人群。新生兒特別是早產兒對藥物的吸收、代謝、排泄特點與成人也有所差異，在應用特抗時應注意調整劑量和嚴密監測不良反應的發生，特別是萬古霉素、亞胺培南等不良反應較多且嚴重的藥品。例如萬古霉素有耳腎毒性，在新生兒中的應用應尤為慎重，有文獻報道新生兒應用萬古霉素大于3 d需要檢測血藥濃度[11]。我院所有新生兒患者申請單記載的用法用量均已做了調整，說明醫護人員對此已足夠的重視，但劑量調整是否準確合理有待進一步研究探討。

3.2 特抗科室分布特點

全院特抗使用率最高的為重癥醫學科，外科系統使用率最高的為神經外科，內科系統使用率最高的為血液內科，其次為呼吸內科，與文獻報道基本一致[12]，分析原因主要與科室患者特殊性有關。資料顯示[13]，獲得多重耐藥菌的危險因素為長時間住院、暴露于侵入性醫療操作、留置醫療設備、使用廣譜抗菌藥物、嚴重基礎疾病、機械通氣等。以上幾個科室收治的患者多具有以上一種或多種高危因素。重癥醫學科多為病情危重、免疫力低下而且侵入性操作多的患者[14]，是多重耐藥菌高發的科室，自然也就成為特抗使用率最高的科室，更是醫院感染預防與控制的重點，我院設有專職臨床藥師常駐重癥醫學科，對抗菌藥物的合理使用給與指導，起到了很好的規范作用。外科系統神經外科手術風險較高，也是特抗使用頻率較高的科室，主要應用的品種為美羅培南和伏立康唑。內科系統呼吸內科和血液科應用特抗最多，呼吸內科應用特抗主要品種為美羅培南，而血液內科應用頻率最高的則是伏立康唑。美羅培南主要用于多重耐藥革蘭陰性桿菌感染、嚴重需氧菌與厭氧菌混合感染，以及病原未查明嚴重感染患者的經驗治療[15]，對革蘭陽性菌及革蘭陰性菌等均有很強抗菌活性。伏立康唑具有較廣的抗菌譜，對所有念珠菌屬、曲霉菌及其他機會性真菌均具有較強的抗菌作用，主要用于治療侵襲性曲霉菌感染，氟康唑耐藥的念珠菌所引起的嚴重侵襲性感染，以及足放線菌屬和鐮刀菌屬所引起的嚴重感染[16]。

3.3 應用特抗患者的感染指標情況

特抗申請單上設置體溫、白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分含量（NEU%）、淋巴細胞計數以及病原學檢查等項目是為了幫助會診專家和審核人員方便、迅速的掌握患者的基本狀況、感染程度、感染菌群及藥物敏感性等情況，以便合理選擇抗菌藥物。體溫、WBC、NEU%、淋巴計數作為傳統的判斷感染的指標，我們的分析也發現，在使用特抗的患者中，體溫高于正常者達75%以上，且高熱患者占比>50%，白細胞升高者占42.62%，NEU%升高的約占64.06%，淋巴計數升高的約占45.21%。WBC、NEU%、淋巴計數等作為傳統的炎癥指標對于細菌感染性的鑒別診斷有一定價值，但對于區分膿毒血癥和細菌感染意義不大[17]。PCT水平測定對于膿毒癥、敗血癥和感染中毒性休克的診斷具有極高的敏感性和特異性，并有助于臨床上判斷疾病的嚴重程度、評估病情進展、指導抗菌藥物使用、預測疾病預后[18]。而使用特抗的患者中膿毒血癥的比例也較高，建議今后特抗申請單中增加該檢查項目，以便指導抗菌藥物的合理應用。

統計分析發現，我院應用特抗的患者感染部位以肺部和呼吸道感染最多，占71.05%，這與使用人群最多的為老年男性患者相符，可能與這部分人群長期吸煙所致COPD等疾病有關;其次為血液系統感染和腎臟、泌尿系統感染。

3.4 特抗申請表病原學檢查項目填報情況

病原學檢查是選擇抗菌藥物最準確的依據，它能直觀的反應患者感染的菌種及其對抗菌藥物的敏感性，對指導抗菌藥物合理使用具有非常重要的意義，但使用特抗的多為病情復雜、感染嚴重的危重患者，而病原學檢查需要的等待時間可能會延誤病情，常會出現經驗用藥和送檢后未等結果回報即先行用藥的情況。統計中還發現個別申請單忘記填報病原學檢查信息，這給專家及審核藥師判斷用藥合理性帶來了一定困難。我院目前上報的病原菌排名分別為大腸埃希菌/ESBLs、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌/ESBLs等，與文獻報道一致[5]。而碳青霉烯類如美羅培南和亞胺培南/西司他丁抗菌譜廣，特別是對產ESBLs和AmpC酶的多重耐藥菌最有效，已成為治療多重耐藥菌特別是產ESBLs腸桿菌科的首選[19，20]，本研究分析也發現碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南是特抗中使用頻率最高的藥物。但另一方面，美羅培南的高使用頻率極有可能造成耐藥菌的產生，應該嚴密監測，更加規范其合理應用。

3.5 特抗聯合應用的合理性分析

通常抗菌藥物應用遵循能一種解決就不聯用、輕度或中度感染一般不聯合用藥、嚴重感染治療中單藥效果不佳時采取聯合用藥的原則[21]，本研究分析結果僅顯示出特抗間的聯合應用情況，實際應用中還會存在特抗與非特抗聯合應用的狀況，有待進一步研究分析。我院特抗聯合應用的比例為13.60%（179/316），其中以二聯用藥為主，二聯用藥中又以美羅培南的聯合應用現象最為普遍，其中美羅培南聯合萬古霉素、美羅培南聯合伏立康唑都是針對不同的抗菌譜加強抗菌效果的聯合用藥，但應注意藥物之間的相互作用。而像美羅培南聯合亞胺培南/西司他丁、美羅培南聯合頭孢吡肟則屬于抗菌譜相近或彼此覆蓋，提高療效的作用甚微，需要醫生和藥師引起足夠的重視。

綜上所述，特抗是抵御嚴重感染的最后一道防線，一旦濫用會導致超級細菌的過快產生，給抗感染治療帶來極大困難，而且會增加患者的經濟負擔[22]。為達到合理、有效、經濟的抗感染治療效果，需要感染病學、藥學、微生物檢驗和醫院感染控制等多學科協作，并亟待建立完善的技術指導和行政監管體系[23-25]。通過對我院特抗申請表的分析發現我院的特抗使用基本合理，但也存在一些問題，如申請表填寫不規范、微生物漏送檢、無指征的聯合用藥等，今后應進一步加強藥師與臨床醫生的合作，嚴格執行《抗菌藥物臨床應用管理辦法》中的相關規定，進一步規范特抗的審批和使用程序、強化用藥意識，對重點藥物、重點科室進行重點監控，確保用藥安全、合理。

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（收稿日期：2019-03-27）