顯微鏡結腸炎

任宏宇

顯微鏡結腸炎（microscopic colitis，MC）是以慢性復發性水樣腹瀉為表現的腸道炎癥性疾病，內鏡下無或輕度異常的黏膜改變。根據腸黏膜活檢組織病理學檢查，可將MC分為兩種主要類型：淋巴細胞性結腸炎（lymphocytic colitis，LC）和膠原性結腸炎（collagenous colitis，CC）。流行病學調查顯示，過去十年MC的發病率顯著升高，已成為慢性非出血性腹瀉的常見病因。相比于炎癥性腸病，對于MC的認識較少，其病因及發病機制尚不完全明確。MC因患者癥狀呈持續性、復發性的特點，影響生活質量，而逐漸受到重視。

1 流行病學

近年來，MC的發病率不斷增高，流行病學調查發現MC與炎癥性腸病同樣多見。該病為全球范圍內分布，據報道歐洲和北美為高發地區，CC發病率為2.6～10.8/10萬，LC為 2.2～14/10萬［1，2］。約 4% ～13%的慢性復發性腹瀉患者為MC，約25%的MC患者在45歲之前被確診，20%的患者年齡大于70歲。女性多于男性，比例為20∶1，初次確診的中位年齡65歲。

2 病因和發病機制

2.1MC遺傳易感基因 人類白細胞抗原研究揭示MC與HLA-DQ2、DQ1/3有一定關聯，HLA-DR3DQ2單體型和TNFα等位基因攜帶者與對照組相比有更高的MC發病率［3］。基質金屬蛋白酶-9等位基因的變異與CC的發病有關［4］。

2.2藥物 一些藥物被認為與MC發生有關，藥物作為一種環境危險因素，可觸發或導致MC的發生。確定藥物致病性的標準是開始出現腹瀉和藥物暴露時間的相關性，當停用藥物后癥狀改善，為去激發試驗，再次使用藥物后癥狀復發即再激發試驗。病例對照研究發現MC與使用某些藥物有關，包括阿司匹林、NSAIDs、蘭索拉唑、奧美拉唑等［5，6］。大多數被認為與MC發病有關的藥物同時也存在發生慢性腹瀉的不良反應［5］。研究提示［7］，質子泵抑制劑、NSAIDs以及選擇性5-HT再攝取抑制劑等藥物增加了腹瀉發生的危險。藥物及其代謝產物可能通過其藥理學作用或特異性的結腸黏膜過敏反應直接作用于結腸，也可通過改變胃腸道微生物的定植間接作用。

2.3膽汁酸吸收障礙 通過使用含有硒核素標記的牛磺酸膽酸檢測技術（Se HCAT）發現，CC和LC患者常見膽汁酸吸收障礙（BAM）［8］。非對照研究的臨床試驗顯示，口服結合膽汁酸可有效治療MC，療效在合并膽汁酸性腹瀉時尤其顯著。結合膽汁酸治療并不能改善MC組織病理學的情況［9］。

2.4吸煙 有三項研究探討吸煙與MC發病的關系［10，11］，一項研究顯示吸煙者CC發病率顯著高于對照組，吸煙者最終患上此類疾病的年齡較不吸煙者早10年，另兩項研究也證實MC患者中吸煙的比例高于對照組。

2.5自身免疫異常 MC患者常合并乳糜瀉、類風濕性關節炎、甲狀腺炎等自身免疫性疾病。Roth等的研究發現，MC患者血清抗核抗體（ANA）、抗釀酒酵母抗體（ASCA）、抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體水平升高，約為普通人群的2倍。CC和LC患者腸黏膜出現嚴重CD8陽性T細胞浸潤，CD4+和CD8+在固有層和上皮內活性增加，白細胞共同抗原和增殖細胞相關核抗原、有絲分裂表達增加。MC的黏膜和腸微生物之間相互作用，黏膜抗菌蛋白溶酶體表達在CC的結腸隱窩和在LC固有層細胞上調。在CC和LC腸黏膜顯示誘導型NO合酶和NO顯著增加，在內皮細胞上NO影響腸上皮細胞的緊密聯結，引起細胞間滲透性增加，導致腹瀉和電解質失衡。

3 臨床表現

MC的癥狀是慢性、非出血性水樣腹瀉，每日5～10次不等，持續5～20年，可伴夜間腹瀉、大便失禁及體重下降。腹痛多見，少見嚴重的脫水、黏液便及血便。LC與CC的臨床表現相似，報道發現LC的癥狀相對溫和，較CC有自限的傾向［12，13］。MC通常起病隱匿，約40%患者是突發的。臨床過程呈慢性反復發作。CC病例隨訪研究中［14］，大部分患者在治療前病情已經持續緩解3～4年。MC患者常合并全身性自身免疫性疾病，如合并風濕性疾病、乳糜瀉、甲狀腺疾病、糖尿病的比例顯著高于對照組。部分MC患者與腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）并存。盡管有MC患者發生結腸穿孔的報道，但此類嚴重并發癥罕見［15］。病例對照研究顯示MC患者癌變率很低。

4 診斷

排除引起腹瀉的其他疾病，MC的診斷依賴于正常或水腫的結腸黏膜組織活檢的組織病理學發現。結腸鏡檢查多部位黏膜組織活檢是確定MC診斷的重要措施。診斷MC前，需排除膽汁酸性腹瀉、乳糜瀉及乳糖不耐受性腹瀉等其他疾病。

4.1 MC臨床診斷標準 MC診斷主要依靠結腸鏡和組織病理學檢查［16，17］，根據以下幾點：①有使用 PPI或NSAIDs等藥物史，停藥后腹瀉癥狀消失；②慢性非血性水樣瀉，可伴腹痛、疲勞、體重減輕等；③組織病理學特征（表1）。LC可見上皮內淋巴細胞增多，每100個表皮細胞中上皮內淋巴細胞（Intraepithelial Lymphocyte，IEL）≥20個，上皮下膠原層厚度 ＜10 μm，固有層炎性細胞浸潤。CC可見上皮下膠原層明顯增厚伴毛細血管增生，可達10～20μm，每100個上皮細胞中IEL＜20個，局部輕度隱窩炎癥。MC病變呈斑塊狀改變，分布于全結腸，全結腸多部位活檢，右半結腸較左半結腸更易發生MC特征病理改變，乙狀結腸以上部位活檢診斷價值更大；④藥物激發試驗陽性；⑤止瀉劑、美沙拉嗪、糖皮質激素等藥物治療有效。

表1 淋巴細胞性結腸炎和膠原性結腸炎的病理學

4.2組織病理學診斷 一般認為，每100個上皮細胞中≥20個淋巴細胞是診斷LC的基本要求［18］，而對上皮細胞內大量淋巴濾泡的浸潤不作評價。上皮內淋巴細胞數在升結腸、橫結腸中最多，而在乙狀結腸中最少。上皮內淋巴細胞是一種T淋巴細胞，大部分是CD8陽性T淋巴細胞。對于不確定的病例，強烈推薦行CD8標記染色，以確定上皮內淋巴細胞的數量，有助明確診斷。CC最主要的組織學特征是黏膜下層可見一條寬度 ＞10μm的膠原條帶（正常為0～3 μm），膠原帶可包含包埋其中的毛細血管、紅細胞和炎癥細胞，隱窩周圍增寬的膠原帶基本是沒有延伸的。伴輕度至中度的淋巴細胞和漿細胞浸潤，同時發現巨噬細胞及數量不等的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞。

4.3未定型MC 臨床有腹瀉表現、病理學有結腸黏膜固有層細胞浸潤，但既沒有異常膠原帶，也沒有足夠數量的上皮內淋巴細胞的患者，歸類為“未定型的MC”［19］。另外，“寡細胞性淋巴細胞結腸炎”是指有典型的MC臨床癥狀，但上皮內淋巴細胞增多未達到診斷LC的數量，應用布地奈德治療有效。

5 治療

MC的治療應考慮癥狀的嚴重程度以及疾病對生活質量的影響，治療的目標為達到臨床緩解并改善患者生活質量。不同藥物治療顯微鏡結腸炎的應答率見表2。初始的MC治療，必須是停用導致MC的藥物、加重腹瀉的制劑，包括不耐受的食物。對于輕癥患者，可首先使用止瀉藥如洛哌丁胺，可有效緩解癥狀。如果療效不佳，或出現中度癥狀，短期數周內應用水樣酸鉍制劑有助臨床緩解。對明確膽汁酸吸收障礙的MC患者，采用消膽胺的治療更有效。回顧性研究報道，消膽胺治療的應答率為57%～78%。現有的RCT證實，治療MC重癥最有效的藥物是布地奈德。Cochrane分析布地奈德的應答率達81%，布地奈德停藥后60%～80%的患者可出現癥狀復發，再次使用布地奈德仍然有效［20］。3項RCT研究顯示，布地奈德（9 mg/d）可有效誘導 LC和 CC患者的臨床緩解［21］。另2項RCT研究表明，83%的患者使用布地奈德（6 mg/d）維持治療6個月可獲得滿意的臨床癥狀改善和組織學應答。大多回顧性報道表明，美沙拉嗪治療MC應答率在50%左右；關于美沙拉嗪治療MC的前瞻性非對照研究表明，持續6個月的治療效果更佳。對一些癥狀嚴重而布地奈德治療無效的患者，可考慮使用免疫抑制劑或生物制劑進行試驗性治療［22］。口服氨甲喋呤可使對布地奈德治療無效的CC患者出現臨床應答，生物制劑抗腫瘤壞死因子對一些難治性MC患者有效。外科手術是對藥物治療都無效MC患者最后的治療選擇，一般采用次切結腸切除、乙狀結腸切除、回腸造口分流術。

表2 顯微鏡結腸炎的藥物治療應答率*