環狀RNA在肺癌發生發展中的研究進展

羅詳沖　劉晶晶　王周清

[摘要]環狀RNA（circRNA）是一類由外顯子或內含子通過選擇性剪切形成的內源性的具有共價閉合環狀結構的非編碼RNA（ncRNA）。研究表明，circRNA主要通過miRNA“海綿”作用、調控基因轉錄水平及轉錄后水平等生物學機制來促進或抑制腫瘤的發生和發展，并與腫瘤的侵襲、轉移及預后密切相關。目前，肺癌是惡性腫瘤死亡的首位原因，其發生發展的分子機制尚未完全研究清楚。相關研究顯示，circRNA在肺癌的發生發展過程中發揮著重要作用，可作為肺癌早期診斷及預測預后的一種新興的生物標志物，針對circRNA在肺癌發生和發展中的作用機制進行干預，能夠使之成為具有潛在臨床價值的肺癌治療新靶點。本文就circRNA在肺癌發生發展中的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]環狀RNA;MicroRNA海綿;肺癌;診斷;靶向治療

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）10（b）-0025-06

[Abstract] Circular RNA （circRNA） is a kind of endogenous non-coding RNA （ncRNA） with covalently closed circular structure formed by selective splicing of exons or introns. Studies have shown that circRNA mainly promotes or inhibits the occurrence and development of tumors through the role of miRNA "sponge"， the regulation of gene transcription level and post-transcription level and other biological mechanisms， and is closely related to the invasion， metastasis and prognosis of tumors. Currently， lung cancer is the first cause of death of malignant tumors， and the molecular mechanism of its occurrence and development is not fully understood. Relevant studies have shown that circRNA plays an important role in the occurrence and development of lung cancer， and can be used as an emerging biomarker for the early diagnosis and prognosis of lung cancer. The intervention of circRNA on the mechanism of action in the occurrence and development of lung cancer makes it a new therapeutic target with potential clinical value for lung cancer. This paper reviews the research progress of circRNA in the development of lung cancer.

[Key words] Circular RNA; MicroRNA sponges; Lung cancer; Diagnosis; Targeted therapy

據全球癌癥統計報告，肺癌是全球癌癥發病率和死亡率均居前列的惡性腫瘤[1]。其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌類型的85%以上，70%的肺癌患者在確診時已是晚期，5年生存率極低，僅為16%～18%[2]。近年來，隨著分子靶向藥物在肺癌治療領域中不斷取得令人矚目的成績，針對具有驅動基因突變的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及奧希替尼）和間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors，ALK-TKIs）（如克唑替尼等）在NSCLC患者中的使用，已顯著改變了患者的生存期，但經靶向治療后，大部分患者會出現繼發性耐藥情況，療效仍然不滿意。因此，深入探索和研究新的靶點，指導肺癌患者的臨床治療仍是迫切需要解決的問題。隨著二代測序（next generation sequencing，NGS）技術的不斷發展，研究發現，環狀RNA（circular RNA，circRNA）是一類具有共價閉合環狀結構的非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA），其不易被RNA核糖核酸酶R（Ribonuclease R，RNase R）降解，使其具有高度保守性和穩定性。研究表明，circRNA在肺癌組織與癌旁正常組織之間及不同肺癌組織之間的表達水平存在差異性，這種差異性使之可作為肺癌診斷及預后生物學的標志物;同時circRNA主要通過miRNA“海綿作用”實現對特定miRNA的抑制，可為肺癌治療提供新靶標和新思路。目前circRNA在肺癌中的作用機制尚未完全闡明，本文就circRNA在肺癌發生發展中的研究進展進行綜述。

1環狀RNA的概述

1.1環狀RNA的發現

circRNA最早在某些高等植物的RNA病毒中發現，后陸續在酵母線粒體、腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG）DCC、小鼠Y染色體性別決定基因（sex-determining region Y，Sry）中被發現[3-6]，最初circRNA被認為是由錯誤可變剪接（alternative splicing，AS）而產生的垃圾分子、“暗物質”[7]。隨著NGS技術的發展，采用RNA測序技術（RNA sequencing，RNA-Seq）在兒童急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）患者骨髓、人體胚胎干細胞（H9）中檢測到大量高表達的circRNA分子，證實了circRNA分子普遍表達于人體多種細胞的基因中，其是一類由內含子或外顯子通過選擇性剪切形成的具有共價閉合環狀結構的ncRNA，不易被RNase R降解，可充當競爭性內源RNA而發揮miRNA“海綿作用”。隨著大量的circRNA在人類成纖維細胞、小鼠、線蟲中相繼被發現[9-10]，circRNA在國內外學術界逐漸掀起研究熱潮。

1.2環狀RNA的生物學特征

circRNA主要來源于外顯子或者內含子[11]，目前研究可將circRNA分為3類[12-14]：外顯子反向剪接成環（exonic circRNA，ecircRNA）、內含子反向互補配對（circular intronic RNA，ciRNA）、保留內含子的轉錄本反向剪接（exon-intron circRNA，EIcircRNA）。circRNA廣泛存在于真核細胞中，與傳統的線性RNA相比，circRNA沒有5′末端帽子和3′末端多聚A尾，不易被核酸外切酶Rnase R降解，具有極高的穩定性和較強的生物進化保守性[15]。circRNA還具有組織和發育階段的表達特異性[16]。此外，circRNA還高表達miRNA應答元件（miRNA response element，MRE），可充當競爭性內源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）與其他RNA 或者微小RNA（MicroRNA，miRNA）競爭性的結合RNA結合蛋白（RNA binding protein，RBP），進而起到miRNA“海綿作用”[17]。

1.3環狀RNA的生物學功能

1.3.1 MicroRNA海綿? 研究表明，circRNA上具有多個miRNA結合位點，可以競爭性地結合miRNA，降低了miRNA對靶基因的抑制作用，使circRNA可發揮“海綿作用”。Hansen等[18]在人和小鼠大腦中研究發現circRNA分子小腦退化相關蛋白1反義轉錄物（antisense to the cerebellar degeneration-relatedprotein 1 transcript，CDR1as），也稱為miR-7的環狀RNA海綿（circular RNA sponge for miR-7，ciRS-7），能夠明顯抑制miR-7的表達，對miR-7起到負性調控作用，進一步發現ciRS-7上有70多個miR-7的特異性結合位點。circRNA作為ceRNA的主要作用是miRNA海綿，其通過高表達miRNA應答元件競爭性的結合RBP而負性調控miRNA的水平，進一步上調靶基因的表達水平，調節ceRNA網絡，對腫瘤的發生和發展取到重要作用。

1.3.2調控基因轉錄? circRNA大量存在于細胞核中，可與RNA聚合酶PolⅡ（RNA polymerase Ⅱ，Pol Ⅱ）結合，參與調控基因轉錄[19]。EIcirRNA可通過互補序列與U1snRNP和RNA聚合酶PolⅡ結合，形成復合體，進一步調控母基因的轉錄[20]。在HeLa和HEK293細胞核中，一些EIciRNA，如circ-EIF3J和circ-PAIP2，能與U1小分子核糖核蛋白體（smallnuclear ribonucleoprotein，snRNP）形成EIciRNA-U1 snRNP復合物，再與RNA聚合酶Ⅱ轉錄復合物相互作用，進而促進親本基因的轉錄。

1.3.3參與蛋白質翻譯? 最新的研究表明，circRNA能夠參與蛋白質的翻譯。Legnini等[21]研究發現，在小鼠和人肌細胞中具有內部核糖體進入位點（internal ribosome entry site，IRES）的circ-ZNF609，含有一個從起始密碼子開始的開放閱讀框，與線性RNA相同，可以參與蛋白質的翻譯。Pamudurti等[22]采用質譜法（mass spectrometry，MS）在果蠅中的研究發現，circMbl1在大腦組織的突觸中被翻譯，證明了circRNA的翻譯在大腦中具有重要作用，進一步為circRNA的蛋白質翻譯提供了證據。

1.3.4與RNA結合蛋白相結合? circRNA還可以直接或者間接與蛋白質相結合，從而影響蛋白質功能。研究表明，circRNA可以和阿格蛋白（argonaute，AGO）、盲肌蛋白（muscle blind，MBL）、真核起始因子4A-Ⅲ（EIF4A3）、 RNA聚合酶PolⅡ等結合形成RNA-蛋白復合物（RNA -protein complexes，RPC），進而RPCs調節RNA結合蛋白（RNA binding proteins，RBP），最終調控線性RNA，并參與細胞的增殖、分化、凋亡等過程[23-24]。

2環狀RNA在腫瘤中的研究

研究表明，circRNA在腫瘤的發生和發展過程中發揮著重要的調節作用。circRNA主要通過競爭性結合 miRNA，下調表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、p21蛋白活化激酶-1（p21-activated kinase-1，Pak1）、胰島素受體底物 1（insulin recept or substrate-1，IRS-1）、p53等致癌因子發揮其對腫瘤的調控作用。circRNA在多種癌組織與癌旁正常組織中的表達存在差異性，并取著癌基因或抑癌基因的作用，同時發現，circRNA與腫瘤的原發灶、分期、遠處轉移等密切相關[25]。circRNA-100338作為miRNA-141-3P的“海綿”調控肝癌的發生和發展過程，其在肝癌細胞中高表達的circRNA-100338與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關性肝癌的遠處轉移、低生存率有關[26]。學者利用微陣列技術檢測發現3種不同的circRNA分子（即has-circ-0047805、has-circ-0138960、has-circ7690-15）在胃癌細胞中的表達水平明顯降低，進一步抑制has-circ-0047805、has-circ-0138960和has-circ7690-15的表達水平，可以抑制胃癌細胞的增殖和侵襲[27]，提示circRNA在胃癌的發生和發展過程中發揮著重要作用。circ-ABCB10在乳腺癌組織中的表達水平升高，體外實驗顯示，circ-ABCB10的表達水平下調時抑制了乳腺癌細胞的增殖。此外，circ-ABCB10還可作為ceRNA與miR-1271相互作用參與乳腺癌的發生發展[28]，為乳腺癌的研究提供新的思路。circ-MYLK和血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）在膀胱癌中的表達顯著上調，其可作為miR-29a的內源性ceRNA，進一步激活VEGFA/VEGFR2和下游Ras/ERK信號通路，參與EMT過程和膀胱癌的發生和發展[29]。另外，在宮頸癌細胞HeLa和C33A細胞中CDRlas的高表達，通過抑制miR-7的活性，進一步使細胞中黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）的表達水平升高，FAK能促進宮頸癌細胞的增殖和侵襲[30]，提示CDRlas、miR-7和FAK的相互作用與宮頸癌的發生和發展密切相關。以上研究表明，circRNA在多種類型的腫瘤組織中均有大量的表達，可作為診斷腫瘤的新興標志物，同時具有成為臨床治療新靶點的潛力，circRNA在腫瘤中的相關功能機制研究成為目前研究熱點。

3環狀RNA在肺癌中的研究

3.1環狀RNA在肺癌診斷中的作用

目前，低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）的使用在肺癌早期高危人群的篩查中取得了一定的效果，但仍缺乏早期診斷的精準方法，多數肺癌患者確診時已屬于晚期[2]。近年來，隨著NGS技術和基因芯片技術的發展，通過高通量circRNA芯片技術發現肺癌中circRNA表達譜和正常組織存在顯著差異性的表達，其中一些circRNA表達水平下調而另一些則表達上調，提示circRNA可作為肺癌早期診斷的標志物。circRNA的差異性表達是能夠作為診斷生物標記物的前提，尤其在血清中的高表達使檢測circRNA變得更為簡便[2]。

已有研究表明，circRNA在肺癌診斷中的作用越來越備受關注。利用微陣列技術在肺腺癌組織中篩選出特定的circRNA，39個circRNA被發現表達水平上調，20個表達水平下調，其中has-circ-0013958在組織、細胞和血漿中均明顯上調，表明has-circ-0013958可以作為潛在的無創生物標志物，用于肺腺癌的早期診斷和篩選[31]。Has-circ-0000064在肺癌組織和肺癌細胞系A549及H1229中表達水平明顯上調，進一步采用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測到has-circ-0000064主要定位于A549和H1229細胞的細胞質中[32]。對4例早期肺腺癌患者的腫瘤組織和癌旁組織進行circRNA的表達譜分析[33]，對不同表達水平的circRNA進行定量實時聚合酶鏈鎖反應（quantitative real time poly-merase chain reaction，qRT-PCR）和測序分析，發現357個circRNA在腫瘤組織中存在差異性表達，通過RT-qPCR檢測其中的5個結果與微陣列結果一致，表明circRNA可為肺腺癌的早期診斷提供潛在的靶點，同時為肺癌的遺傳學研究提供新的思路。運用qRT-PCR檢測circRNA-100876在101例NSCLC患者的腫瘤組織及癌旁組織中的表達情況，發現circRNA-100876在NSCLC組織中的表達水平明顯高于癌旁組織[34]。另外，最新的研究發現，在ALK融合基因陽性的NSCLC患者血清中檢測到F-circEA，同時發現F-circEA有促進細胞增殖遷移的能力[35]，表明F-circEA有可能成為EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者的診斷標志物。上述研究表明，circRNA的差異性表達為肺癌早期診斷和篩選提供臨床可行性。

目前可以考慮使用circRNA聯合多種特異性腫瘤標志物、LDCT及正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等方法進行檢測，提高肺癌早期診斷的特異度和精準度，以期達到改善肺癌患者生存率的目的。

3.2環狀RNA在肺癌治療中的作用

大量研究已經證明，circRNA在肺癌發生和發展中發揮著重要作用，而且在肺癌治療方面也具有潛在的臨床價值。circRNA在肺癌中的表達水平與患者的發病年齡、性別、分期、轉移、侵襲及復發等臨床特征顯著相關，為肺癌的靶向治療提供臨床依據。circRNA可作為抗腫瘤靶向治療的潛在靶點，其發揮“海綿作用”與特定的miRNA結合位點結合，并實現對miRNA的長效抑制。因此，miRNA海綿可能為肺癌的治療提供新靶標和新策略，針對circRNA在腫瘤發生和發展中的作用機制進行干預，能為肺癌的治療帶來新的思路。

目前，采用qRT-PCR檢測了78例肺癌患者的癌組織和癌旁組織中circ-ITCH的表達，結果表明，circ-ITCH在肺癌組織中的表達顯著減少[36]。在細胞實驗中，circ-ITCH異常表達顯著提高了其親代癌抑制基因的表達和抑制肺癌細胞的增殖。分子分析進一步表明，circ-ITCH可充當miR-7海綿和mir-214并增強ITCH基因的表達，最終抑制Wnt/β-C-atenin信號通路的激活[36]，提示circ-ITCH可通過增強親本基因ITCH的表達而對肺癌的發生和發展發揮抑制作用。Has-circ-0043256在NSCLC中表達顯著上調且能夠抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡，并可作為miR-1252海綿減弱肉桂醛對Wnt-/β-Catenin信號通路的抑制作用，進一步免疫組化（immunohistochemistry，IHC）發現ITCH基因的表達與has-circ-00-43256成正相關，發現了由肉桂醛抑制has-circ-0043256/miR-1252/ITCH軸的作用對NSCLC介導的新機制，為肺癌治療提供了新的視角[37]。在Lewis肺癌細胞株中miR-7的高表達可顯著抑制EGFR和RAF-1基因的表達，進而抑制腫瘤細胞的增殖和誘導細胞凋亡[38]。Has-circ-0013958可被作為miR-134的海綿，能與miR-134結合，使細胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達上調，從而在NSCLC的發生和發展中發揮關鍵作用[30]。在NSCLC細胞系（H1299、H827、H1975、H2170、H520、H1650）中circ-HIPK3均有表達，其中細胞系H2170的表達量最高，細胞系H1299的表達量最低，進一步顯示在細胞系H1299和H2170中，circHIPK3能作為miR-379海綿并與之結合調控類胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor，IGF1）的表達，最終促進腫瘤細胞的增殖[39]。此外，利用siRNA技術敲減circ-0000064，可抑制肺癌細胞的增殖和侵襲并促進癌細胞凋亡，has-circ-0000064可能通過調控周期蛋白依賴性激酶 6（cyclin-dependent protein kinases 6，Cdks6）、cyclin D1、caspase-3、caspase-9、Bax、p21等發揮促癌作用[32]。以上研究結果提示，以circRNA為潛在靶點的治療可能為肺癌治療開辟新的道路。

3.3環狀RNA在肺癌預后預測中的作用

此外，circRNA對預測肺癌患者的預后具有一定作用。circPRKCI在肺癌組織中的表達與腫瘤大小及TNM分期成正相關，且KaplanMeier生存曲線表明，高表達circPRKCI患者的總生存期（overall survival，OS）短于低表達circPRKCI患者（HR=1.977，95%CI：1.153～3.579，P=0.037），差異有統計學意義（P<0.05）[35]，提示circPRKCI的高表達是肺癌患者的獨立預后不良因素。circRNA-100876的表達水平與NSCLC患者的TNM分期和淋巴結轉移相關，高表達circRNA-100876 NSCLC患者的OS短于低表達circRNA-100876患者，差異有統計學意義（P<0.05）[34]。肺癌組織中has-circRNA-103809和has-circ-0000064的表達水平較高，通過KaplanMeier生存曲線分析表明，高表達has-circRNA-103809 NSCLC患者的OS短于低表達has-circRNA-103809患者，差異有統計學意義（P<0.05）[40]。另外，通過多因素Cox分析表明，NSCLC中高表達的circ-0067934是肺癌患者預后不良的一個獨立因素[41]。Has-circ-0014130和has-circ-0079530在NSCLC組織中表達上調，且has-circ-0014130的表達與NSCLC患者的TNM分期及淋巴結轉移有關[42]。因此，circRNA在肺癌的預后預測中發揮著重要作用。

4展望

隨著高通量測序和生物學信息技術的發展，circRNA的研究已成為目前腫瘤研究領域的熱點，circRNA的高穩定性、高保守性和組織特異性等特性使其可作為腫瘤早期診斷的生物標志物，同時作為miRNA海綿可為腫瘤靶向治療提供新思路。但circRNA的研究尚處于起步階段，其生物學機制和功能尚不明確，仍需要進行更深入的研究和闡明。還需通過擴大樣本數量和樣本類型來分析circRNA在肺癌中的表達差異，并通過對circRNA調控機制的研究，明確circRNA在肺癌中的調控網絡。相信對circRNA的研究具有廣闊的應用前景，其有望成為肺癌潛在的早期診斷標志物、預測預后因子及治療的新靶點，為肺癌的精準治療提供新思路和新策略。

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（收稿日期：2019-03-12? 本文編輯：孟慶卿）