生命如何『向死而生』

文/張佳星

今年10月，2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，威廉·凱林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞門扎由于發現了氧氣感知通路（生命體對缺氧和富氧做出不同反應的分子機制）而獲獎。

基礎研究往往是枯燥、乏味、令人望而生畏的，這次的新科諾獎將向大眾普及3個需要人吐血記憶的專業詞匯：缺氧誘導因 子（HIF）、希 佩 爾 -林 道（VHL，vonHippel-Lindau）基因、促紅細胞生成素（EPO）。

當機體感受到氧氣供應不足時，HIF就好像一杯醒腦咖啡，激活體內基因的轉錄，使得機體打起“十二萬分精神”應對低氧環境，比如召喚來EPO，要求紅細胞前來增援。

正是研究缺氧如何引起EPO產生，把拉特克利夫和塞門扎引向了HIF的發現，以及整個氧氣感知通路的完善。

正常情況下，HIF一方面不斷產生，另一方面不斷降解。這其實是非常浪費資源的，與生命系統中集約的精神不太一致，一般情況下，蛋白質生命活動的大分子是需要時才出現。這說明HIF在機體里非常重要，不容有一刻供應不上。

HIF的重要性還體現在它的迅疾富集速度上。一旦機體意識到缺氧，比如腦梗、心臟缺血等，HIF會迅速在細胞里積累，只需要4分鐘～5分鐘就能夠達到很高的濃度。這說明在正常狀態下，它的產生和降解速度都非常快。

在HIF不被需要的時候，它的一個亞基（HIF-1α）會被泛素化降解，使它無法成形。也就是說，泛素連接酶會過來給它打上一個“處理”的標簽，隨即便被拉到細胞中一個名為“蛋白酶體”的細胞器中降解。

在臨床實踐中，我們可以通過上調HIF的水平，幫助心肌梗死或者腦缺血患者在缺血時渡過難關。上調HIF的手段是從事醫學研究學者孜孜以求的。

例如，中國醫學科學院阜外醫院心血管內科教授唐熠達此前在《肝臟病學》上發表的相關論文顯示，研究團隊發現了一種因子可以將降解時HIF頭上的“處理”標簽去掉，使得HIF由于得不到降解而富集，進而保護肝臟缺血再灌注的損傷。團隊確定了MCPIP1-HIF-1α軸作為一個重要的途徑，并認為可能是肝臟缺血再灌注損傷干預的良好靶點。

由于腫瘤的生成離不開新生血管，如果促進降解HIF-1α或相關蛋白（如HIF-2α），就有望對抗惡性腫瘤。目前，已有類似的療法進入了早期臨床試驗階段。

人類很多疾病的產生都是由于氧氣的利用效率不高造成的。發現人體內的氧氣感知通路，不僅意味著發現了一個機體自帶的保護機制，還意味著獲得了調控氧氣利用率的鑰匙。

氧氣利用率決定著生命的質量，在體內氧氣的利用是很長的一條上下游通路。因此氧氣的缺乏將帶動機體內部一個很大網絡的變化，而有效的應對、避免缺氧狀態的損傷是一個系統的工作。