血清淀粉樣蛋白A與高齡患者頸動脈粥樣硬化性狹窄相關性分析

張潤聲 邱友燕 吳小燕 秦琴保

1 廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科(廣州511300)2 廣州市第一人民醫(yī)院老年神經(jīng)科(廣州 510180)

隨著人口老年化，80歲及以上高齡患者增多，由于高齡患者基礎疾病多，即使在規(guī)范二級預防用藥情況下，患者仍可能發(fā)生心腦血管事件，動脈粥樣硬化是心腦血管事件發(fā)生的重要基本病理之一。臨床研究顯示[1]，動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中有越來越多的炎癥因子參與。血清淀粉蛋白A(serum amyloid A，SAA)是其中一種炎癥反應蛋白因子，目前較多臨床研究發(fā)現(xiàn)SAA參與冠心病、急性腦梗死、頸動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[2- 3]。對于高齡患者SAA對頸動脈粥樣硬化斑塊及狹窄的影響的相關研究甚少。本研究通過應用頸部血管超聲測定高齡患者頸動脈硬化程度，分析其與SAA水平相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2018年12月廣州市第一人民醫(yī)院老年神經(jīng)科住院患者200例，其中男性128例，女性72例。入選標準：①年齡大于或等于80歲，②有服藥病史(包括降脂藥、抗栓藥、降壓藥或降糖藥)；③均簽署知情同意書。排除標準①急性心腦血管疾病(腦卒中、急性冠脈綜合征)；②嚴重心功能衰竭、肝腎功能損害及其他重要臟器衰竭；③嚴重炎癥疾??；④活動性肝??；⑤正在服用免疫抑制劑激素類藥物者；⑥合并惡性腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

入選患者均記錄臨床資料、既往病史及目前服藥情況，入院24 h內(nèi)采集空腹靜脈血進行生化、超敏C反應蛋白(hsCRP)、D二聚體、纖維蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(Hcy)等檢查，同時采用ELISA法檢測血清淀粉樣蛋白A(SAA)抗原含量水平，根據(jù)SAA水平分為正常組和異常組(SAA<10 mg/L為正常組，≥10 mg/L為異常組)。

1.3 頸動脈彩超

采用HP5500彩色多普勒超聲儀，4～10MHz線陣式探頭。分別觀察頸內(nèi)外動脈主干血管內(nèi)膜有無斑塊及斑塊性質(zhì)、數(shù)目及大小，通過測量血管內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、血管腔直徑以及觀察血流情況等，判斷頸動脈狹窄程度。根據(jù)斑塊的回聲及表面形態(tài)將斑塊分為2種類型：穩(wěn)定性斑塊(強回聲、纖維斑、鈣化斑)和不穩(wěn)定斑塊(低回聲、軟斑、潰瘍斑)，同時存在穩(wěn)定性斑塊和不穩(wěn)定性斑塊視為不穩(wěn)定斑塊。頸動脈狹窄判斷標準[4]：無狹窄者為0，輕度狹窄者≤49%，中度狹窄者為50%～69%，重度狹窄者≥70%。根據(jù)頸動脈狹窄程度分為頸動脈狹窄<50%和頸動脈狹窄≥50%兩組。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，分別應用χ2檢驗、秩和檢驗、t檢驗、相關分析進行單因素分析，對影響頸內(nèi)動脈狹窄相關危險因素采用二分類多因素Logistic回歸模型進行分析，模型采用逐步后退法進行變量篩選，顯著性檢驗水準α=0.05，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

入選病例中男性128例，女性72例，平均年齡(86.2±4.0)歲。其中合并冠心病68例(34.0%)，糖尿病47例(23.5%)，高血壓病161例(80.5%)，吸煙6例(3.0%)。SAA正常組125例，異常組75例，兩組之間在心腦血管疾病一二級預防用藥之間差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1SAA與心腦血管疾病一二級預防用藥相關分析 例(%)

2.2 SAA與頸動脈血管狹窄及血管狹窄發(fā)生率

SAA正常組與異常組的血管狹窄發(fā)生率分別是60.0%、74.7%，兩組發(fā)生率存在差異(χ2=4.017，P=0.045)；而且SAA異常組頸動脈血管狹窄程度高于正常組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=11.606，P=0.009)，見表2。

表2SAA與頸動脈血管狹窄及血管狹窄發(fā)生率 例(%)

2.3 SAA與頸動脈斑塊、IMT的關系

SAA正常組與異常組對比，SAA異常組不穩(wěn)定斑塊發(fā)生率高于正常組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.031，P=0.008)，但兩組在IMT之間無差異(t=- 0.087,P=0.421)，見表3。

表3SAA與頸動脈斑塊、IMT的關系 [例

2.4 影響頸動脈狹窄的危險因素分析

通過Spearman相關性分析，發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄程度與SAA、D二聚體、超敏C反應蛋白、纖維蛋白原呈正相關，其相關系數(shù)分別為0.193(P=0.006)、0.150(P=0.047)、0.179(P=0.013)和0.166(P=0.028)；與總膽固醇、低密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖、同型半胱氨酸、年齡之間差異無統(tǒng)計學意義。根據(jù)頸動脈狹窄程度分為頸動脈狹窄<50%和頸動脈狹窄≥50%兩組，以頸動脈狹窄為因變量，以SAA、纖維蛋白原、超敏C反應蛋白、D-II聚體為自變量進行Logistic多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn) SAA是高齡患者頸動脈狹窄的唯一獨立危險因素，見表4。

表4影響頸動脈狹窄病變的Logistic多因素回歸分析

3 討 論

血清淀粉樣蛋白A( serum amyloid A，SAA)是活化的單核/巨噬細胞釋放的細胞因子合成的蛋白質(zhì)，它與超敏C反應蛋白(Hypersensitive c-reactive protein, hsCRP)一樣是急性期的敏感炎癥標志物[1]。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，SAA參與心腦血管疾病、頸動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生、發(fā)展，SAA水平與急性腦梗死預后相關[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)，80歲高齡患者SAA異常組頸動脈血管狹窄程度及血管狹窄發(fā)生率高于正常組(Z=11.606，P=0.009和χ2=4.017，P=0.045)；SAA異常組不穩(wěn)定斑塊發(fā)生率高于正常組(χ2=8.031，P=0.008)。提示SAA在高齡患者中加速斑塊形成，同時SAA本身有較強致炎作用，導致斑塊的不穩(wěn)定性，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生。袁彬[6]等研究發(fā)現(xiàn)SAA1基因rs12218CC 基因型患者SAA水平顯著升高，從而加劇炎癥水平，促進頸動脈粥樣硬化斑塊和動脈血栓形成。賈文輝[7]等研究提出，AS可能是一種慢性炎性過程，SAA 可以通過上調(diào)IL- 6 及TNF-α等炎癥因子的表達途徑，加劇機體的炎癥水平，從而加速AS病變的發(fā)生發(fā)展。

本研究通過Spearman相關性分析，發(fā)現(xiàn)80歲高齡患者頸動脈狹窄程度與SAA、hsCRP、D二聚體、FIB呈正相關。SAA和hsCRP都是炎癥因子，參與AS的發(fā)生、發(fā)展[8]。Malle等[1]研究發(fā)現(xiàn)SAA mRNA通過氧化低密度脂蛋白誘導SAA的發(fā)生，加劇SAA升高導致血管損傷、動脈粥樣硬化的發(fā)生和血管狹窄。D二聚體是一種反映體內(nèi)凝血和纖溶狀態(tài)的特異性分子物，升高時可對血管造成直接損傷，促進動脈硬化的發(fā)生[9]。FIB作為血漿中凝血因子，能刺激血管平滑肌細胞增生從而促進動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展[10]。Ben[11]等研究發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄程度與FIB呈正相關(r=0.160,P=0.005)，這與我們研究結果一致。本研究發(fā)現(xiàn)SAA是高齡患者頸動脈狹窄的獨立危險因素，提示SAA敏感度比hsCRP高，更能反應非急性期高齡患者頸動脈狹窄的程度。

本研究入組為非急性期發(fā)病高齡患者，仍有37.5%患者SAA升高，提示SAA在非急性期高齡患者中可能參與動脈粥樣硬化全過程。Shridas研究提出[12]，SAA是一種高密度的載脂蛋白，在急性期炎癥反應中甚至增加1 000倍以上，在慢性炎癥中也可以適度升高。本研究入組患者依從性較好，均有服用藥物史(降壓藥、抗栓藥、降脂藥、降糖藥等)，尤其是降脂藥物，SAA正常組和異常組之間差異無統(tǒng)計學意義，但SAA異常組頸動脈狹窄發(fā)生率(74.7%)較SAA正常組(60.0%)升高，提示即使在規(guī)范二級預防下，常規(guī)劑量降脂藥(有抗炎、抗氧化作用)仍無法完全改善頸動脈粥樣斑塊、狹窄的問題。在高齡患者人群中，即使處于非急性期，SAA水平升高者，頸動脈狹窄發(fā)生率高，且狹窄程度較嚴重，心腦血管事件發(fā)生風險高。REACH研究[13]發(fā)現(xiàn)中等強度他汀通過大幅度降低亞洲人群LDL-C，改善斑塊脂質(zhì)成分，有效逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊，并且隨著治療時間的延長，效果更加顯著。譚美紅[14]發(fā)現(xiàn)通過社區(qū)健康管理方式綜合干預使脂代謝紊亂人群的血脂達到正常水平,從而延緩頸動脈斑塊發(fā)展。 對于高齡合并SAA水平升高患者，給予中等強度他汀類是否能有效改善頸動脈狹窄有待進一步研究。

綜上所述，SAA在80歲及以上高齡患者中，可能參與動脈粥樣硬化全過程，可反映頸動脈斑塊穩(wěn)定性，且SAA水平升高與頸動脈狹窄程度相關。SAA 是一種敏感度更高的炎性因子，能夠為臨床及相關研究提供更好的前瞻性思維和參考價值。