拉帕替尼不良反應管理共識

中國拉帕替尼不良反應管理共識專家組

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因擴增或蛋白過表達與乳腺癌的發生、發展及不良預后相關。HER2陽性乳腺癌（即HER2基因擴增或蛋白過表達）占所有乳腺癌的20%～25%，此類患者預后差，對內分泌治療及化療易產生耐藥[1-2]。自20世紀90年代起，一系列抗HER2藥物，如HER2單克隆抗體曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）拉帕替尼，抗體細胞毒藥物偶聯物T-DM1等的研發及應用，極大地改善了HER2陽性乳腺癌的預后[3-6]。

甲苯磺酸拉帕替尼片是一種口服的小分子表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/HER2雙受體 TKI，于 2007年獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Admistraton，FDA）批準上市，2013年被中國國家食品藥品監督管理總局批準在國內上市。目前其在國內的適應證：與卡培他濱聯用，適用于HER2過表達且接受過包括蒽環類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌患者的治療。與曲妥珠單抗的作用機制不同，拉帕替尼直接作用于細胞內的酪氨酸激酶結構域，可逆地與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結合位點結合，抑制受體的磷酸化和活化，從而阻斷下游區的信號轉導，干預腫瘤細胞的增殖、分化等過程[7-8]。全球范圍內，已有眾多的臨床研究證實了拉帕替尼在新輔助、輔助、晚期一線、二線以及多線、腦轉移等多方面治療HER2陽性乳腺癌的有效性和安全性[9-11]。拉帕替尼聯合卡培他濱作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療方案已被美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Networ，NCCN）指南、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、國家衛生健康委員會《乳腺癌診療規范》《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》以及《乳腺癌合理用藥指南》等在內的多個國內外權威指南規范推薦為經典方案。

隨著拉帕替尼的廣泛應用，其不良反應亦引起臨床醫師及患者的關注。拉帕替尼常見的不良反應包括消化道反應、皮疹、肝功能不全等[12]。迄今為止，國內尚無針對拉帕替尼不良反應處理的統一規范共識。鑒于此，中國拉帕替尼不良反應管理共識專家組啟動了拉帕替尼不良反應管理共識的撰寫工作，旨在規范拉帕替尼不良反應的管理，改善應用此藥物患者的生活質量，提高依從性。該共識將對拉帕替尼部分具有代表性的常見或特殊不良反應提出規范性處理方案。

1 皮疹的分級和處理

1.1 皮疹的分級

鑒于表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFRi）相關皮膚毒性的專有特性以及一致的臨床表現，專家們制定了一項簡化的、更集中針對EGFRi的分級系統，國內外臨床試驗中普遍應用美國國立癌癥研究所常見毒性反應分級標準（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）3.0版對不良事件進行評估，2009年美國衛生和公眾服務部發布了NCI-CTCAE 4.0版[13]，對于皮膚毒性的評估較NCI-CTCAE 3.0版本做了部分更改。本共識推薦臨床實踐中采用該分級標準評估拉帕替尼的相關皮膚毒性反應（表1）。

1.2 皮疹的處理

1.2.1 患者教育 皮疹的治療主要包括加強患者教育、正確地進行局部或全身藥物治療、拉帕替尼的劑量調整與停藥三個方面。患者教育：首先應加強與患者的溝通交流，用藥前醫護人員即告之可能發生的皮膚不良反應，解釋皮疹不是痤瘡；合理解釋皮疹嚴重程度與療效和生存期的關系，協同家屬給予患者各方面的支持，指導患者采取正確的預防措施等。

表1 皮疹的分級

1.2.2 預防 降低皮膚不良事件的風險，建議：①每日數次使用具有保濕功能的潤膚劑，如油性或無酒精成分的低敏潤膚露，注意持續保持皮膚濕潤，防止過度暴露于陽光下；②鑒于有證據顯示EGFR-TKI的使用可能引起光敏感，建議治療期間盡量減少長時間暴露于日光下，鼓勵患者使用防曬系數（sun protection factor，SPF）≥30 SUV的防曬霜（推薦使用含有二氧化鈦或氧化鋅的產品）；③注意個人衛生、勤洗頭，沐浴時采用輕柔無香型清潔用品；④清潔洗浴，避免用過熱的水洗浴、浸泡或搓洗患處皮膚，禁忌搔抓皮膚；⑤穿著寬松合腳、舒適鞋跟的鞋子，減少對手部、足底摩擦的活動。

1.2.3 皮疹的管理（表2）[14-16]皮疹的治療包括局部治療及全身治療，根據皮疹分級不同，其推薦治療方案不同。局部治療包括局部應用抗生素軟膏、激素軟膏等；全身治療包括口服或靜脈應用抗生素、抗組胺藥物等。

1.3 手足綜合征

Ⅲ期隨機臨床試驗EGF100151的安全數據顯示，試驗組[拉帕替尼1250mg/d+卡培他濱2000mg（/m2·d）]和對照組[卡培他濱2000 mg（/m2·d）]HER2陽性乳腺癌患者手足綜合征的發生率分別為53%和52%[9]。因此考慮手足綜合征的發生常與卡培他濱的使用有關，具體不良反應的處理請參考卡培他濱的不良反應處理方法。

2 消化道不良事件

2.1 腹瀉的分級（表3）

拉帕替尼導致的最常見且需要關注的消化道不良反應為腹瀉。腹瀉指排便次數超過平日次數，拉帕替尼導致腹瀉的機制目前尚不明確。

2.2 腹瀉的處理

2.2.1 患者教育 在治療開始前應進行患者教育，告知患者拉帕替尼相關腹瀉通常為1～2級，常通過調整飲食和服用止瀉藥物得到控制。為避免因腹瀉癥狀加重而暫停治療或進行拉帕替尼的劑量調整，進而影響治療效果，積極地管理早期腹瀉癥狀和增加液體攝入量至關重要。務必向患者解釋，在大多數情況下腹瀉可由患者通過調整膳食以及服用對癥藥物治療而控制[17]。出現腹瀉時首先建議行便常規+潛血檢查，必要時需行便培養、便難辨梭狀芽孢桿菌毒素檢測，除外感染性腹瀉。

2.2.2 膳食要求 遵循低纖維素、低脂飲食原則。膳食中應以優質蛋白及低脂、低纖維谷類飲食為主，例如瘦肉和魚、豆漿以及其他豆類蛋白、白面包、白米飯、面條等；膳食中還可以包括其他類食物，例如零食、飲料、佐料（沙拉醬、果醬、蜂蜜）等；教育患者每日記錄排便頻率、形態及其變化，當排便形態發生任何變化時，立即告知醫師。

2.2.3 預防 在拉帕替尼治療開始前，首先了解患者既往是否合并胃腸道基礎疾病以及近6個月每日排便情況，以便治療開始后對任何拉帕替尼治療相關的胃腸道癥狀進行評估。對膳食進行調整是預防腹瀉的重要措施。

2.2.4 腹瀉的管理[18-19]

2.2.4.1 發生腹瀉時的膳食管理 發生腹瀉時應當避免的食物：①全麥谷物類。包括全麥或粗糧面包、全麥谷物麥片、糙米或全麥面條。②高纖維素飲食。適當限制水果、蔬菜的攝入量，特別是果皮，以及過熱或過冷的飲品（尤其是葡萄柚汁）。膳食中可以包括但應慎食的食物：牛奶和乳制品、含咖啡因的飲料、碳酸飲料、粥、油炸和油膩食物、辛辣食物。

2.2.4.2 洛哌丁胺的使用 建議出現腹瀉癥狀后，立即開始使用洛哌丁胺，最大劑量為16 mg/d（需排除感染性腹瀉）。

2.2.4.3 腹瀉時拉帕替尼的劑量調整及對癥治療（表4） 1級腹瀉無需減量；2級腹瀉：通常不需要調整藥物劑量和暫停治療；當腹瀉持續≥48 h時，需要調整拉帕替尼劑量，根據腹瀉癥狀的緩解情況，可逐片減量，最小劑量不得小于3片（750 mg），當腹瀉恢復到1級及以下，可重新逐片加量。

表2 皮疹的管理方法

表3 腹瀉的分級

2.2.4.4 抗生素的使用 建議出現腹瀉時首先行便常規+潛血檢查及便培養、便難辨梭狀芽孢桿菌毒素檢測，除外感染性腹瀉。若非感染性腹瀉，3級以上合并中性粒細胞升高者，或3級以上合并中性粒細胞＜0.5 G/L時，可以使用抗生素。

2.2.4.5 奧曲肽的使用 對癥治療以洛哌丁胺為主，若拉帕替尼減量或者停用，且洛哌丁胺應用≥48 h時無效，可考慮加用奧曲肽。

2.2.4.6 預防 可選擇聯合蒙脫石散劑、腸道益生菌以預防或減輕腹瀉癥狀，但證據不確定。

3 肝毒性的處理

3.1 藥物性肝損傷的定義、分型、分級及診斷

3.1.1 定義 藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）是指在藥物使用過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產物的免疫過敏反應所致的疾病。急性DILI病程一般在3個月以內，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過1年。

3.1.2 分型 基于發病機制的不同，DILI可分為固有型和特異質型。固有型DILI具有可預測性，與藥物劑量密切相關，潛伏期短，個體差異不顯著。特異質型DILI具有不可預測性，現臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關性，動物實驗難以復制，臨床表現多樣化。后者又分為免疫特異質性DILI和遺傳特異質性DILI。

基于病程的不同，DILI可分為急性和慢性。慢性DILI的定義：DILI發生6個月后，血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及總膽紅素（total bilirubin，TBil）仍持續異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據。

基于臨床表現的不同，DILI可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。肝細胞損傷型：ALT≥3×正常值上限（upper limit of normal，ULN），且R≥5。膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2。混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異常”。R=（ALT實測值/ALT ULN）（/ALP實測值/ALP ULN）。

3.1.3 分級 1級（輕度肝損傷）：血清ALT和（或）ALP呈可恢復性升高，TBil＜2.5×ULN（2.5 mg/dl或42.75 μmol/L），且國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＜1.5。多數患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、食欲減退、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體重減輕等癥狀。2級（中度肝損傷）：血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重。3級（重度肝損傷）：血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN（5 mg/dl或 85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。4級（急性肝衰竭）：血清ALT和（或）ALP水平升高，TBil≥10×ULN（10 mg/dl或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/d（l17.1 μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活動度（prothrombin time ac-tivity，PTA）＜40%，可同時出現腹腔積液或肝性腦病，或與DILI相關的其他器官功能衰竭。5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

表4 腹瀉時拉帕替尼的劑量調整及對癥治療

3.1.4 診斷和因果關系判斷 診斷DILI：①有與DILI發病規律相一致的潛伏期。初次用藥后出現肝損傷的潛伏期一般在5～90天內；有特異質反應者潛伏期可小于5天；停藥后出現肝細胞損傷的潛伏期≤15天，出現膽汁淤積性肝損傷的潛伏期≤30天。②有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程。肝細胞損傷型，血清ALT峰值水平在8天內下降＞50%（高度提示），或30天內下降≥50%（提示）；膽汁淤積型，血清ALP或TBil峰值水平在180天內下降≥50%。③排除其他病因或疾病所致的肝損傷。④再次用藥反應陽性。

符合①②③中的2項+④可確診為DILI。

由于DILI的診斷屬于排除性診斷，因此當不完全符合診斷標準時，可以考慮為疑似病例。肝損傷與藥物的因果關系難以判斷者，可使用因果關系評估量表（roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）進行協助判斷[20]。＞8分為極可能（highly probable），6～8分為很可能（probable），3～5分為可能（possible），1～2分為不太可能（unlikely），≤0分為可排除（excluded）。

3.2 拉帕替尼相關DILI

3.2.1 發生率 拉帕替尼在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中均未出現明顯的肝損傷，Ⅲ期臨床試驗（37例患者）中1例患者出現了3級肝損傷[21]。拉帕替尼上市后，研究報道肝損傷總體發生率為41%～71%，3級肝損傷伴轉氨酶升高和3級肝損傷伴膽紅素升高分別見于1.6%和0.2%的患者，中位發生時間為50天（4～528天）[12,22-23]。在說明書中，FDA對其肝毒性進行黑框警告。但是，包括了15項Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的Meta分析顯示，拉帕替尼并不是導致ALT/AST/膽紅素升高的危險因素[24]。

3.2.2 風險因素 目前尚未有證據表明年齡和肝臟基礎疾病等因素是拉帕替尼應用后發生肝損傷的風險因素。而HLA-DQA1*02:01基因多態性是拉帕替尼導致肝損傷的風險因素。HLA-DQA1*02:01等位基因見于71%的ALT升高患者（＞3×ULN）以及21%的ALT未升高患者（＜1×ULN），其診斷ALT升高的陰性預測值和陽性預測值分別為0.97（95%CI：0.95～0.99）和0.17（95%CI：0.10～0.26）[25]。

3.2.3 發病機制 研究表明，拉帕替尼可影響與HLA-DRB1*07:01結合的配體，從而導致免疫特異性肝損傷[26]。也有研究表明拉帕替尼的中間代謝產物可以導致肝損傷[27]。

3.3 拉帕替尼相關DILI的預防和監測

避免拉帕替尼與CYP3A4抑制劑同時服用，包括葡萄柚汁，以免增加拉帕替尼的血藥濃度和毒性。例如，與地塞米松合用時，拉帕替尼相關肝損傷的風險增加4.57倍，有臨床意義的ALT升高的風險增加3.48倍[21]。開始應用后建議患者及時報告任何新發癥狀，如鞏膜黃染、腹部不適、腹痛、惡心、嘔吐、瘙癢及尿黃等。此外，應每4～6周監測肝臟生化指標，特別是最初6個月內[28]。

3.4 拉帕替尼相關DILI的治療

3.4.1 治療原則 ①及時停用藥物，盡量避免再次使用或應用同類藥物；②應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；③根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療。

美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現DILI的停藥原則。出現下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：①血清ALT或AST＞8×ULN；②ALT或AST＞5×ULN，持續2周；③ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和（或）嗜酸性粒細胞增多（＞5%）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統評估，因此在臨床實踐中僅供參考。

3.4.2 藥物治療 重度患者可選用N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine，NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床中應用越早效果越好。成人一般用法：50～150 mg（/kg·d），總療程不低于3天。由于在注冊的隨機對照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，中國國家食品藥品監督管理總局批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。研究表明，對于輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）進行治療。同時，腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效[29]。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究。

4 心臟毒性

4.1 拉帕替尼相關心臟毒性

4.1.1 發生率 拉帕替尼在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中均未出現明顯的心臟毒性反應，Ⅱ期單臂隊列研究入組晚期/轉移性乳腺癌患者，均接受拉帕替尼單藥治療（1500 mg/d），近1%的患者在治療過程中出現左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低（LVEF＜50%），0.3%的患者出現LVEF下降引起的癥狀性心臟事件，所見癥狀包括呼吸困難、心臟衰竭及心悸。在停止使用本品治療后，超過70%患者的LVEF降低緩解或有所改善。3%的患者出現無癥狀性心臟事件，但超過80%的患者未出現任何癥狀[30]。拉帕替尼上市后報道的654例接受拉帕替尼/來曲唑聯合治療的患者中，26例患者出現1級或2級LVEF不良反應，2例患者出現3級或4級LVEF不良反應，LVEF下降率為0.003%[31]。說明書中提到拉帕替尼可引起LVEF下降。然而，包括了15項Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的Meta分析顯示，拉帕替尼并不是導致LVEF下降的危險因素[32]。

4.1.2 癥狀 拉帕替尼引發心臟毒性常見的表現為無癥狀的LVEF下降，偶有臨床表現為胸悶、心悸及呼吸困難，也可有ST-T段改變、竇性心動過速等心電圖改變。

拉帕替尼引起的心臟毒性為Ⅱ型心肌損傷，與蒽環類化療藥物導致的Ⅰ型心肌損傷有很大差別。Ⅱ型心肌損傷為可逆性，在終止治療1.5～2.0個月后即可恢復或接近基線水平；拉帕替尼引起的心臟毒性與劑量無相關性，超微結構亦無明顯的異常[33]。

選擇蒽環類序貫拉帕替尼聯合紫杉類作為（新）輔助治療的臨床試驗中，有癥狀或者嚴重的充血性心力衰竭的發生率一般在1%以下，無癥狀的LVEF下降的發生率在2%～3%之間[34-35]。而在轉移性乳腺癌患者中，由于更多的患者可能存在心血管病危險因素、合并心血管病或者既往使用過具有心臟毒性的化療藥物，導致嚴重的充血性心力衰竭的發生率增加。臨床上必須嚴格觀察和監測LVEF，根據LVEF下降情況采取心臟保護治療，并調整化療方案或暫停化療。臨床實踐證明，拉帕替尼導致的有癥狀和無癥狀的心臟毒性均屬可逆且可以管理的范疇[36]。

4.2 拉帕替尼相關心臟毒性的診斷標準

用藥過程中定期進行心臟超聲檢查，通過監測LVEF可以反映心功能的動態變化，并以LVEF值為依據調整拉帕替尼的用藥劑量或節奏，以避免或減少心臟毒性的發生。

目前對于無癥狀的LVEF下降及其意義了解甚少，也缺乏更簡便精確的檢測心功能的指標。如果LVEF較基線降低至少15%，至絕對值＜50%，伴或不伴臨床癥狀，此時均需要暫停拉帕替尼治療，予以觀察并配合相應的心臟保護治療[37]。

4.3 拉帕替尼相關心臟毒性的防治

心臟毒性的防治重點在于預防，應在化療開始前、化療中及化療后接受心功能評估，包括進行心電圖、超聲心動圖檢查及心臟標志物檢測。而目前監測左心功能最常用的指標是LVEF。對于以下人群需提高監測頻率（約每3個月1次）：①累積應用多柔比星≥250 mg/m2或表柔比星≥600 mg/m2；②當累積應用多柔比星＜250 mg/m2或表柔比星＜600 mg/m2時，伴有2個以上心血管病危險因素（如吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖），或年齡≥60歲，或合并心臟病（臨界性LVEF降低、心梗病史、中重度瓣膜病）。

4.3.1 癥狀性心衰 治療過程中若出現癥狀性心衰，應終止拉帕替尼治療，并需按照目前《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》的要求進行治療。如果在化療過程中出現心衰，需請腫瘤心臟病專科醫師會診，并形成腫瘤醫師-腫瘤心臟科醫師協商機制，共同探討停止抗腫瘤治療的必要性及持續時間（一般至心衰病情穩定）。病情穩定后，是否繼續原方案治療需綜合考慮左室功能異常的嚴重程度、臨床心衰狀態、腫瘤預后以及抗腫瘤治療的效果。如果需重新應用同樣具有心臟毒性的藥物，強烈推薦加用血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和β-受體阻滯劑以及應用其他減少心臟毒性的策略。不建議早期停用抗心衰治療藥物，停藥的指標是終止心衰治療后能保持正常的左室收縮功能以及化療已經結束。

4.3.2 拉帕替尼致心臟毒性的治療原則 在拉帕替尼治療過程中出現癥狀性或無癥狀性左心室功能異常或心衰的患者，如無禁忌證，給予ACEI或血管緊張素受體阻滯藥（angiotensin receptor blockers，ARB）和β-受體阻滯劑治療后可使患者獲益，而且越早開始治療獲益越大，聯合治療優于單藥治療[38]。

5 小結

拉帕替尼可顯著改善晚期HER2陽性乳腺癌患者的預后，其所致不良反應是可防、可控的。對患者進行宣教、及早識別并積極處理是控制不良反應的關鍵，在此過程中，需要腫瘤科、皮膚科、肝病科、消化科、心內科等多科室醫師的共同努力協作，最終達到提高患者對藥物治療的依從性及生活質量的目的。

中國拉帕替尼不良反應管理共識專家組成員

（按姓氏漢語拼音字母排序）

邸立軍（北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科）

馮利（中國醫學科學院腫瘤醫院中醫科）

郭新會（首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病科）

蘭波（國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）

李紅（首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科 ）

李玥（北京協和醫院消化內科）

李文東（首都醫科大學附屬北京地壇醫院腫瘤內科）

劉躍華（北京協和醫院皮膚科）

盧雯平（中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤）

馬飛（國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）

漆軍（中國人民解放軍總醫院皮膚科）

史業輝（天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科）

佟仲生（天津醫科大學腫留醫院乳腺腫瘤內科）

萬冬桂（中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科）

王佳玉（國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）

徐兵河（國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）

應紅艷（北京協和醫院腫瘤內科）

張晶（首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病科）

張永強（北京醫院腫瘤內科主任醫師）

趙林（北京協和醫院腫瘤內科）