肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳佳祺，王首寒，王成燕，程顯斌，王斌#

吉林省腫瘤醫(yī)院1肝膽胰外科，2超聲科，長(zhǎng)春 130000

肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床極為罕見(jiàn)，占消化道腫瘤的0.1%～0.2%[1-3]。近年針對(duì)消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤已有系統(tǒng)研究，但由于肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌相關(guān)病例報(bào)道較少，故該病尚無(wú)系統(tǒng)完善的研究。現(xiàn)通過(guò)介紹1例肝總管（肝外膽管）神經(jīng)內(nèi)分泌癌致梗阻性黃疸患者的病歷資料，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)復(fù)習(xí)該病的相關(guān)特點(diǎn)，以加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病歷資料

患者男，67歲，以“全身皮膚及鞏膜黃染半個(gè)月，發(fā)熱5天”入院。入院查體：皮膚及鞏膜中度黃染；右上腹部壓痛，無(wú)反跳痛。血常規(guī)：白細(xì)胞4.06×109/L，血紅蛋白125 g/L；肝功能：總膽紅素212 μmol/L，直接膽紅素 123 μmol/L，間接膽紅素89 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶145 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶132 U/L，堿性磷酸酶380 U/L，甲胎蛋白、癌胚抗原、血清糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125、血清CA19-9均在正常范圍。磁共振成像（MRI）平掃+增強(qiáng)+彌散所見(jiàn)：肝總管壁局部性欠規(guī)整增厚（冠狀位長(zhǎng)度約1.2 cm），T1加權(quán)像（T1 weighted imaging，T1W1）呈等信號(hào)，T2加權(quán)像（T2 weighted imaging，T2WI）壓脂像呈稍高信號(hào)，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)不均勻強(qiáng)化，肝內(nèi)膽管明顯擴(kuò)張，膽囊未見(jiàn)顯示，膽總管末端信號(hào)如常，所及肝臟形態(tài)信號(hào)未見(jiàn)異常，脾信號(hào)如常，胰腺走行自然，未見(jiàn)確切異常信號(hào)，胰管無(wú)明顯擴(kuò)張；肝門及腹腔干可見(jiàn)多發(fā)T2WI高信號(hào)結(jié)節(jié)，較大者直徑1.2 cm，部分融合狀。檢查結(jié)果示：①肝總管壁局部性欠規(guī)則增厚伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，考慮膽管癌；②肝門及腹腔干多發(fā)淋巴結(jié)（圖1）。完善檢查后術(shù)前考慮肝總管癌，結(jié)合相關(guān)情況，建議行手術(shù)切除+周圍淋巴結(jié)清掃治療，術(shù)中見(jiàn)肝總管起始部腫塊，呈局部浸潤(rùn)，膽囊未累及，肝、十二指腸韌帶及腹腔干8組淋巴結(jié)腫大，不排除存在腫瘤細(xì)胞，術(shù)中診斷肝總管癌，遂行膽囊+肝總管腫物切除術(shù)+周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。

術(shù)后病理檢測(cè)結(jié)果：（肝總管腫物）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3），腫物體積2 cm×2 cm×1.5 cm，見(jiàn)有神經(jīng)及脈管累及。免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果：Ki-67（約30%），嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（+），突觸素（synaptophysin，Syn）（+），CK7（+）。病理診斷：神經(jīng)內(nèi)分泌癌（圖2）。

圖1 肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的MRI影像圖

圖2 肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的免疫組織化學(xué)染色圖（HE染色，×100）

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，有學(xué)者報(bào)道膽道神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能來(lái)源于膽道黏膜中散在的D細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cell，EC）、胰多肽細(xì)胞（pancreatic polypeptide cell，PP）等神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，可能由于在該部位此類細(xì)胞含量較少，故發(fā)病率極低，具體病因尚無(wú)詳細(xì)報(bào)道。依據(jù)現(xiàn)有病例報(bào)道，男性比例較多，男女比例約為1.45∶1[4]，本文患者亦為男性，既往存在吸煙史。肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常見(jiàn)的部位是肝總管和膽總管末端段（19.2%），其次是膽總管中段（17.9%）、膽囊管（11.5%）和膽總管近段（11.5%）[5]，本例患者腫瘤位于肝總管。肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌根據(jù)形態(tài)學(xué)可分為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[3]；根據(jù)分化程度及惡性程度可分為3類：高分化低度惡性類癌或典型類癌，中分化中度惡性非典型類癌，低分化高度惡性小細(xì)胞癌[6]；根據(jù)有無(wú)內(nèi)分泌功能，膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌多屬于無(wú)功能型，較少發(fā)生類癌綜合征癥狀，這種情況可能與報(bào)道病例數(shù)較少有關(guān)，不排除有功能型肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌[7-8]。本例患者未見(jiàn)類癌綜合征表現(xiàn)。

肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期缺乏特異的臨床癥狀，類似肝外膽管癌，通常以梗阻性黃疸為首發(fā)癥狀，也可伴有腹痛、全身瘙癢癥狀，同時(shí)伴膽道感染者可出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。本例患者因腫瘤位于肝總管致膽道狹窄引起膽道梗阻，故以梗阻性黃疸為首發(fā)癥狀，同時(shí)伴有膽道感染，亦出現(xiàn)發(fā)熱表現(xiàn)。

肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌與膽管癌在影像學(xué)等方面差異不明顯，腫瘤標(biāo)志物無(wú)特異性，導(dǎo)致其術(shù)前難以確診。影像學(xué)檢查有助于腫瘤的定位，臨床上常用計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、MRI明確腫瘤的位置、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，從而為手術(shù)提供相關(guān)資料。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT有助于判斷腫瘤的良惡性，有報(bào)道稱神經(jīng)內(nèi)分泌癌的中位標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）為 8.1[9]，可以作為臨床參考。條件允許時(shí)亦可使用經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（encoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP）發(fā)現(xiàn)及定位腫瘤，必要時(shí)可幫助取活檢，為術(shù)前定性提供依據(jù)。本例患者M(jìn)RI提示肝總管上部病變，增強(qiáng)期可見(jiàn)腫物不規(guī)則強(qiáng)化，特點(diǎn)與膽管癌類似。本例患者于術(shù)后8個(gè)月出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，后因多器官功能衰竭死亡。

膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要依據(jù)病理診斷確診，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)CgA和Syn陽(yáng)性可確診。本例患者CgA和Syn均染色陽(yáng)性，確診為膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌。腫瘤分級(jí)主要依據(jù)Ki-67陽(yáng)性指數(shù)，2010版世界衛(wèi)生組織（WHO）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)著重強(qiáng)調(diào)腫瘤細(xì)胞分化程度：G1，核分裂象數(shù)＜2和（或）Ki-67指數(shù)＜2%；G2，核分裂象數(shù)2～20和（或）Ki-67指數(shù)2%～20%；G3，核分裂象數(shù)＞20和（或）Ki-67指數(shù)＞20%。其中G1、G2為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，G3為神經(jīng)內(nèi)分泌癌[10]。本例患者Ki-67為30%，符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷。

有報(bào)道稱膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌為惰性腫瘤，局部擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的能力有限，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為29%，根治性切除術(shù)后5年生存率為67%，故手術(shù)切除是目前治療膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的主要手段[11]；且臨床應(yīng)盡早行根治性切除術(shù)，手術(shù)方式根據(jù)腫瘤的位置決定，位于膽總管下端的腫瘤可選擇行胰十二指腸切除術(shù)；肝總管、膽總管上段和中段腫瘤按照膽管癌根治的原則進(jìn)行手術(shù)，應(yīng)整塊切除肝外膽管，上至肝總管上緣，下至胰腺上緣，包括周圍淋巴組織；肝門膽管腫瘤應(yīng)聯(lián)合肝切除，以達(dá)到根治的目的。若腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移，無(wú)法完全切除，則應(yīng)盡可能行減瘤手術(shù)，盡量切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶以減慢腫瘤發(fā)展速度，改善相應(yīng)的臨床癥狀并提高生活質(zhì)量，同時(shí)為下一步的輔助治療做好準(zhǔn)備。其轉(zhuǎn)移灶以肝轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移患者，如果腫瘤單發(fā)且可以切除，首選切除轉(zhuǎn)移灶；如果為多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)切除困難較大，可以術(shù)后給予經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療術(shù)減慢腫瘤進(jìn)展。本例患者腫瘤位于肝總管上端，按照上述原則行整塊切除肝外膽管，上至肝總管上緣，下至胰腺上緣，因該患者伴有8組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，聯(lián)合切除相關(guān)淋巴結(jié)，力求達(dá)到根治。

由于肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率低，術(shù)后的輔助治療目前尚無(wú)高級(jí)別的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此尚無(wú)明確特別有效的輔助性治療方案。臨床上只能借鑒胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方案。近年來(lái)，依據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的Ⅲ期臨床研究[12]，長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素被用于晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療，臨床證實(shí)該藥物可抑制消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)，延緩腫瘤發(fā)展，結(jié)合本病例，建議患者術(shù)后行長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素治療，但家屬因經(jīng)濟(jì)因素拒絕使用，故未獲得該方面治療的資料。學(xué)者對(duì)于該病是否行化療具有爭(zhēng)議[13]。目前一些臨床研究報(bào)道，舒尼替尼[14]、依維莫司[15]常針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被使用，相關(guān)數(shù)據(jù)證明上述藥物可延長(zhǎng)高中分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的生存時(shí)間，但對(duì)于肝外膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌是否有效尚無(wú)報(bào)道。放療方案可能對(duì)膽管神經(jīng)內(nèi)分泌癌無(wú)效。隨著近年來(lái)靶向藥物、腫瘤免疫治療藥物的上市，筆者考慮是否針對(duì)該類患者行基因檢測(cè)，條件允許的情況下嘗試使用該類治療，是否存在效果有待觀察，目前尚無(wú)相關(guān)情況的報(bào)道。

總之，膽總管神經(jīng)內(nèi)分泌癌是少見(jiàn)疾病，術(shù)前難以確診，完善檢查、仔細(xì)觀察影像學(xué)檢查中的細(xì)節(jié)，充分進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，制訂合理的手術(shù)方案，可避免誤診的發(fā)生，手術(shù)切除仍是其最有效的治療手段。