新型炎癥因子在結締組織病中的研究

李淅萌，聶英坤

摘要：結締組織病（CTD）泛指結締組織受累的自身免疫性疾病，目前病因尚不明確，一般認為與遺傳、感染及免疫異常等因素相關，其主要致病機制為非特異性炎癥反應。疾病診斷主要依靠臨床表現及實驗室檢查，隨著風濕免疫學發展，多種新型炎癥因子逐漸應用到自身免疫病的診斷與疾病活動度評估中，這些新型炎癥因子包括中性粒/細胞淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）、紅細胞分布寬度（RDW）等，本文將對NLR、PLR及RDW在CTD中的相關研究展開綜述，以期為臨床醫務人員對CTD進行診斷和活動性評估提供參考依據。

關鍵詞：中性粒細胞/淋巴細胞比值;血小板/淋巴細胞比值;紅細胞分布寬度;結締組織病

中圖分類號：R593.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.09

文章編號：1006-1959（2019）22-0024-04

Study on Novel Inflammatory Factors in Connective Tissue Diseases

LI Xi-meng，NIE Ying-kun

（Department of Rheumatology and Immunology，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，

Harbin 150000，Heilongjiang，China）

Abstract：Connective tissue disease（CTD） refers to the autoimmune diseases involved in connective tissue. The current cause is not clear. It is generally considered to be related to genetic， infection and immune abnormalities. The main pathogenic mechanism is non-specific inflammatory response. The diagnosis of diseases mainly depends on clinical manifestations and laboratory tests. With the development of rheumatic immunology， a variety of new inflammatory factors are gradually applied to the diagnosis of autoimmune diseases and the assessment of disease activity. These new inflammatory factors include neutrophil lymphocyte ratios（NLR）， platelet lymphocyte ratio （PLR）， red blood cell distribution width （RDW）， etc. This article will review the related research of NLR， PLR and RDW in CTD， in order to diagnose and evaluate CTD for clinical medical staff to provide a reference basis.

Key words：Neutrophil/lymphocyte ratio;Platelet/lymphocyte ratio;Red blood cell distribution width;Connective tissue disease

結締組織疾病（connective tissue disease，CTD）是泛指結締組織受累的自身免疫性疾病，主要包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節炎（RA）、皮肌炎、干燥綜合征，又稱舍格倫綜合征（Sj？觟gren's syndrome，SS）等，該病呈進行性進展，可累及多臟器系統[1，2]。目前主要通過激素與免疫抑制劑的聯合應用進行治療，藥物劑量需根據疾病進展的嚴重程度決定。因此，盡早診斷及綜合治療可顯著控制病情并改善預后。新型炎癥因子作為反映炎癥程度的指標最早應用于感染性疾病的診斷及預后評估當中，近幾年相關研究發現部分新型炎癥因子可用于CTD活動性的評估，且對其診斷有一定的輔助作用，這些新型炎癥因子主要包括中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）、紅細胞分布寬度（RDW）等，本文將從NLR、PLR及RDW在CTD中的相關研究進行綜述，以期為臨床醫務人員對CTD進行診斷和活動性評估提供參考依據。

1新型炎癥因子

1.1中性粒細胞/淋巴細胞比值 ?中性粒細胞是白細胞的一種，具有趨化作用和吞噬功能，當機體發生感染時，中性粒細胞可快速到達感染部位，吞噬并清除入侵的病原體。淋巴細胞也是白細胞的一種，它由淋巴器官產生，在機體免疫應答過程中發生重要作用。Bass DA等[3]提出NLR即中性粒細胞計數（Neutrophil，count，N）與淋巴細胞計數（Lym-phocyte count，L）的比值。Zahorec R等[4]認為NRL作為一種炎癥標志物可反應疾病嚴重程度，病情越重，中性粒細胞增多越明顯，淋巴細胞減少越顯著，從而使NLR升高。近幾年NLR不僅僅只應用在感染性疾病當中，有研究顯示[5，6] ，NLR在心血管疾病、惡性腫瘤等疾病的診治及預后評估中同樣具有輔助價值。

1.2血小板/淋巴細胞比值 ?血小板是從骨髓成熟的巨核細胞胞漿解脫落下來的小塊胞質，在出血凝血過程中起重要作用。血小板不僅可以與各種細胞如T細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞等相互作用，還可以啟動并加劇炎癥，活化的血小板也可以刺激白細胞遷移并粘附到血管壁觸發炎癥反應[7]，炎性反應也會導致外周血中性粒細胞、血小板計數增高以及淋巴細胞計數降低，從而使血小板/淋巴細胞比值在炎癥反應中具有一定意義[8，9]。此外，多項研究表明[10，11]PLR在心血管、腫瘤等疾病中的診斷及預后評估中也具有輔助作用。

1.3紅細胞分布寬度 ?RDW是反映紅細胞體積異質性的參數[12]，過去RDW多用在血液疾病的診斷及鑒別診斷中。研究表明[13]，炎癥可以直接使血管內皮細胞損傷，并同時激活補體系統，使患者自身抗體或補體吸附于紅細胞表面，最終造成紅細胞破壞增加和體積異質性增大，從而使RDW升高。此外炎癥因子也可抑制促紅細胞生成素對骨髓紅系干細胞的刺激，進而在抗細胞凋亡和促紅細胞成熟方面發揮作用，最終使未成熟的紅細胞被提前釋放入外周血液循環，使外周血紅細胞大小不一，最終導致RDW升高[14-16]。另有研究[17，18]證實，RDW與超敏C反應蛋白及血沉密切相關，同時也與IL-1、TNF-α等有一定關聯[16]。因此，RDW不僅在血液相關性疾病中有一定應用價值，在炎癥類疾病、腦卒中、肝臟疾病等中也有一定的輔助價值。

2新型炎癥因子在結締組織病中的相關研究

2.1 NLR、PLR、RDW在系統性紅斑狼瘡中的研究 ?系統性紅斑狼瘡是一種免疫系統對自身組織產生免疫應答，最終導致多系統損害的慢性自身免疫性疾病[19]，該病發病機制尚不明確。目前系統性紅斑狼瘡的活動性指標[20]主要包括dsDNA、補體、紅細胞沉降率（ESR），血清C反應蛋白（CRP），高γ球蛋白血癥、類風濕因子陽性、血小板計數等的增加，但這些反應活動性的指標易受其他干擾因素影響，尋找新的活動性指標為臨床診斷疾病及判定系統性紅斑狼瘡活動性有重大意義。

Oehadian A等[21]發現NLR在SLE患者中顯著升高，但其并未完全表明NLR與SLE臨床的相關性。后有學者在此基礎上進行了NLR、PLR在SLE活動度中的相關研究，結果表明，NLR與以往評估系統性紅斑狼瘡活動性的指標CRP、ESR以及系統性紅斑狼瘡活動度評分（SLEDAI）呈正相關，而PLR只與SLEDAI呈正相關;在此研究中還發現NLR、PLR在狼瘡性腎炎患者中顯著升高，其中NLR可作為預測狼瘡性腎炎的指標，以上結論均支持NLR、PLR可以反映系統性紅斑狼瘡的活動度。這與國內對于NLR、PLR在系統性紅斑狼瘡活動度相關性研究的結果一致[22]。Hu ZD等[23]研究了RDW與系統性紅斑狼瘡活動度的相關性，該研究回顧性分析131例系統性紅斑狼瘡患者的RDW與CRP、ESR、dsDNA、免疫球蛋白及系統性紅斑狼瘡活動評分等相關活動性指標的關聯，最后發現SLE患者的RDW有所增加，其中RDW與SLE患者血清IgM、CRP、ESR及SLEDAI-2K呈正相關，從而得出RDW在系統性紅斑狼瘡活動度中可作為潛在評估指標。另有學者[24]在研究RDW與SLE疾病活動度的基礎上，觀察了SLE患者中RDW正常患者及升高患者治療后的復發情況，研究得出RDW在SLE患者中與貧血無關，而與CRP、SLEDAI-2K呈正相關，在隨訪12個月后發現RDW正常患者的非進展生存率高于RDW升高的患者。國內有學者[25]發現RDW、NLR在與ANA、dsDNA等其他相關指標聯合應用時具有一定價值，但因不具有特異性，不能夠作為獨立診斷指標。

2.2 NLR、PLR、RDW在類風濕關節炎中的研究 ?RA是以炎性滑膜炎為主的系統性疾病，主要以侵蝕性、對稱性多關節炎為發病特點，發病機制尚不完全明確，目前主要發病機制為在多種抗原刺激下，自身細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8等在關節滑膜處累積，從而使關節滑膜處于炎癥狀態，晚期患者可出現關節畸形，嚴重影響患者的生活質量。處于活動期的RA患者體內往往可以檢測到高水平的炎性生物指標，CRP和ESR已經納入到RA疾病活動度評估指標 DAS28中。雖然及時的診斷及治療已經減少了患者關節畸形率的發生，但是隨著特異性指標陰性的類風濕關節炎逐漸增多，尋找新的診斷指標及活動度評定指標，對提高患者生活質量有重要意義。

有外國學者研究了NLR、PLR與RA患者DAS28活動評分的相關性，結果顯示NLR和PLR與DAS-28明顯相關，NLR和PLR是兩個新的炎癥標志物，可以用于評估RA患者的疾病活動性[26]。Calabria M等[27]收集了66名RA受試者，通過評估受試者血清中hs-CRP、ESR、紅細胞壓積（HCT）、RDW等相關指標來判斷RDW與類風濕關節炎活動度評分DAS-28的相關性，結果得出RDW與類風濕關節炎DAS-28評分呈正相關，雖然這種關聯的基礎機制尚不明確，可能與疾病潛在的炎癥狀態、氧化應激的增加及紅細胞受損有關，但最終結果表明RDW可以更好地描述類風濕關節炎的活動性，幫助臨床醫生確定更合適的治療方法及診斷策略，該研究與錢成榮[28]、彭婉嬋[29]等學者的研究一致。

2.3 NLR、PLR、RDW在干燥綜合征中的研究 ?SS是一種累及唾液腺、淚腺等外分泌腺體及全身多系統的慢性炎癥性自身免疫性疾病[30]，其發病機制尚不完全明確。SS是三大常見的自身免疫性疾病之一，在世界不同國家和地區的患病率為0.5%～2%[31]，有內臟損害者經恰當治療后大多可控制病情，如治療不及時，病情可惡化甚至危及生命，所以提高該病重視度極其重要。Hu ZD等[32]研究了RDW、NLR與干燥綜合征的相關性，該研究回顧性收集52例PSS患者和58名健康對照者，采用Spearman相關分析和多元線性回歸模型分析RDW、NLR與患者臨床特征的相關性，結果表明RDW和NLR在PSS患者增中普遍高，并與舍格倫綜合征活動指數（SSDAI）呈正相關，RDW和NLR可能是評估PSS疾病活動的有用指標，但該實驗的局限性是樣本量較小，尚缺少大樣本數據分析，因此該項研究有待進一步考察。目前PLR與SS相關性的報道較少見。

3總結

結締組織病是累及多系統的自身免疫性疾病，盡早的診斷及確定治療方案可以改善患者生活質量，每種結締組織病均有相關的診斷標準，在疾病的活動性評定中也有一定的評判指標，尋找新的診斷指標及活動性指標，可以盡早確定治療方案。新型炎癥指標NLR、PLR、RDW已不僅僅應用在感染性疾病及腫瘤疾病的預后判斷，在心血管、肝臟、神經內科等相關疾病中也逐漸有應用。近幾年，多項研究表明新型炎癥因子與結締組織病有一定相關性，具體相關機制尚不完全明確，這可能與自身免疫性疾病導致自身炎癥反應相關，除上述已被證實的與RA、SLE及SS相關的炎癥因子外，另有C反應蛋白與纖維蛋白比值、C反應蛋白與白蛋白比值等其他新型炎癥因子逐漸應用到結締組織病的研究中。盡管這些炎癥因子在診斷及判斷結締組織病上缺乏特異性，但在協助疾病診治及活動性判斷中有一定作用，為結締組織病診斷指標的研究提供新的思路。

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收稿日期：2019-8-5;修回日期：2019-9-12

編輯/肖婷婷