糖尿病周圍神經病變的診療

李海松

摘要：糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病最為常見、最嚴重的并發癥之一，由于發病機制復雜，高血糖狀態、氧化應激反應、脂代謝異常、微血管病變、自身免疫因素、神經營養障礙等均參與到了DPN的發生與發展中。目前，DPN診斷與治療均缺乏統一的標準，本文對近年來DPN的診斷與治療進行綜述。

關鍵詞：糖尿病;周圍神經病變;神經營養障礙

中圖分類號：R587.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.013

文章編號：1006-1959（2019）22-0039-04

Diagnosis and Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

LI Hai-song

（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301700，China）

Abstract：Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the most common and serious complications of diabetes. Due to complex pathogenesis， hyperglycemia， oxidative stress， abnormal lipid metabolism， microangiopathy， autoimmune factors， neurotrophic disorders All of them participated in the occurrence and development of DPN. At present， there is a lack of uniform standards for diagnosis and treatment of DPN. This article reviews the diagnosis and treatment of DPN in recent years.

Key words：Diabetes;Peripheral neuropathy;Neurotrophic disorders

糖尿病周圍神經病變（DPN）是臨床上常見的一種糖尿病并發癥，發病率達50%以上，起病慢，病情普遍較為嚴重，患者四肢出現對稱性運動或神經障礙，對其生活質量有嚴重影響，治療不及時，甚至會導致足潰瘍、壞疽甚至截肢，加重患者身體、精神及經濟負擔[1]。DPN起病具有較高的隱匿性，發病機制復雜，早期不易發現，患者若出現下肢麻木瘙癢、發涼、疼痛、燒灼感等神經性癥狀時，提示病情已進入DPN終末期，采用及時、有效的方法對早期DPN進行診斷與治療是提高DPN預后的關鍵[2]。本文對近年來DPN的診斷與治療進展進行總結。

1 DPN的診斷

1.1神經電生理檢查（NET） ?NET是目前周圍神經病變評估最為可靠的一種方法，能夠有效辨別軸突與脫髓鞘病理變化，獲得神經肌肉系統電生理變化的客觀測量數據[3]。神經電生理監測包括定量溫度覺檢查（QTT）、神經傳導速度（NCV）、交感皮膚反應（SSR）、軀體感覺誘發電位（SEP）等，其中QTT檢測指標包括冷覺閾值、溫覺閾值、痛覺閾值、熱痛閾值等;SSR檢測則主要是測定潛伏期與波幅;NCV檢測主要目的在于測定患者的右正中神經、尺神經、腓總神經的運動神經傳導速度與感覺神經傳導速度等。研究顯示，QTT對于早期DPN的診斷價值要高于SRR與NCV，其原因在于DPN發病早期累及部位主要為細小感覺纖維，QTT能夠反應A類與C類等細小纖維的功能，可用于早期DPN確診。SSR則是基于交感神經支配的發汗反射原理，對交感神經節后小纖維傳導進行評估，早期或無癥狀患者由于發汗反射傳導過程或有分泌活性的汗腺密度變化不明顯，因此，早期診斷或無癥狀診斷價值較低。NCV是反映大的有髓神經纖維Aα與Aβ的傳導功能，但對于小神經纖維病變與無髓鞘神經纖維病變的診斷敏感度較差[4]，容易漏診早期或無癥狀的DPN患者。

1.2高頻超聲檢查 ?采用彩色多普勒超聲診斷儀的6～15 MHz的高頻探頭能夠對位置較深的大腿、腘窩處坐骨神經、腓總神經、脛神經進行檢查;采用4～18 MHz的探頭能夠檢查腕部、肘部與小腿部正中神經、尺神經與腓腸神經;采用6～15 MHz的探頭能夠檢查足背動脈等。通過神經前后徑、左右徑、橫截面積（CSA）、彩色多普勒顯像呈現的神經內血流信號與頻譜判斷病變情況。DPN患者超聲表現主要為各神經被膜與神經束膜有線樣高回聲及邊緣模糊的現象，神經內部則顯示為回聲減低，篩網狀結構顯示不清或消失時顯示為不均勻的低回聲或無回聲。彩色多普勒顯像能夠檢查神經滋養動脈血流情況，顯示血流信號有明顯增多現象。DPN患者一般下肢各神經血流信號略少于上肢，主要原因可能在于下肢神經病變早于上肢，也與臨床研究得出的DPN下肢神經病變早于上肢的結論相符。其中，CSA的顯著增加是DPN患者神經最為顯著的變化，相關性分析顯示[5]，CSA與肌電圖EMG潛伏期呈顯著的正相關，與EMG波幅、傳導速度呈顯著的負相關性，采用神經CSA診斷DPN時，敏感度可達到69%～80%，特異度可達70%～77%，隱神經、腓腸神經、脛神經CSA與多倫多臨床評分系統（TCSS）的相關性達到0.615、0.632、0.641[6]。因此，下肢神經CSA還可作為DPN嚴重程度的一個重要指標，但高頻超聲仍然有一定的局限性，神經周圍結構、所測平面的不同對于神經回聲高低、橫截面積的影響，會使征象顯示、測量值產生差異，醫師需要有豐富的解剖學識、扎實的操作技能才能準確識別。

1.3剪切波彈性成像（SWE） ?SWE是超聲技術的新發展，可用于探測組織彈性信息及其量化指標，是目前超聲領域研究與臨床應用的熱點。SWE是通過發射輻射激勵感興趣區（ROI）組織，并在ROI區內產生遠低于聲速的剪切波，利用高速成像技術獲取剪切波的高時間分辨率圖像，再利用楊式模量與剪切波之間的關系自動計算彈性模量值，繪制彈性圖，ROI區的彈性模量值能夠全面反映觀察區域內的彈性信息。采用彩色多普勒超聲診斷儀的SWE模式選擇ROI，測量區內神經組織彈性模量值及剪切波速度（SWV），并以這兩個量化指標為主要診斷標準，對DPN進行診斷。SWE模式下，DPN患者圖像表現為黃藍綠色夾雜，且分布不均勻，糖尿病未伴發DPN患者則表現為深藍色夾雜少許綠色，健康者表現為均勻的淺藍色。DPN患者的彈性模量值、SWV均顯著高于糖尿病未并發DPN患者及健康人群，彈性模量值對DPN的診斷敏感度可達78.3%，特異度可達70%，SWV的診斷敏感度與特異度則分別達80%與71.7%[7]。

1.4角膜共焦顯微鏡（CCM） ?研究顯示，糖尿病患者的角膜神經形態學改變與DPN存在一定的相關性，CCM是通過檢測角膜神經形態的改變診斷DPN的一種新興檢測方法，具有直觀、可重復性強、敏感性高、操作方便等優勢。在眼部局部麻醉狀態下，采用連續共焦斷層掃描技術在活體角膜中央獲取角膜各層組織與細胞圖像，檢測并評估角膜小神經纖維損傷程度。通過測量角膜神經纖維密度（CNFD）、角膜神經分支密度（CNBD）、角膜神經纖維長度（CNFL）等指標判斷角膜神經形態學改變。有研究顯示[8]，CNFD診斷DPN時AUC為0.827，CNBD的AUC為0.719，CNFL則可達到0.879，診斷敏感度可達到82.4%，特異度達85.7%，具有較高的診斷敏感度與特異度。

2 DPN的治療

2.1神經營養類藥物 ?神經營養類藥物的主要目的在于修復受損的周圍神經，臨床上使用的藥物主要包括神經節苷酯、神經生長因子、肌肽等。DPN的發生發展與內源性神經生長因子的缺乏有密切的關系，通過外源性神經生長因子的補充，能夠從一定程度減輕周圍神經損傷，促進神經纖維生長，恢復受損神經纖維，從而緩解、治療DPN的臨床癥狀。目前臨床上常用的藥物主要為單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉、腺苷鈷胺、鼠神經生長因子等，神經節苷脂屬于糖神經鞘脂類物質，是一種外源性神經節苷脂，是唯一可通過血腦屏障嵌入神經細胞膜的物質，能夠促進神經元分化、生長、再生，并運輸軸漿，有效促進神經系統生長發育及生理功能恢復，修復受損神經。嵌入單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉后，能夠更好地發揮神經節苷脂的神經保護作用，減少Ca2+內流，保護神經細胞膜Na+-K+-ATP酶與Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，避免細胞內Ca2+超載，保護線粒體結構與功能的完整性[9]。

2.2醛糖還原酶抑制劑 ?由于DPN患者體內長期處于高糖環境下，會通過多元醇通路激活葡萄糖旁路代謝，多元醇通路代謝條件下，醛糖還原酶會將葡萄糖催化為山梨醇，再經山梨醇脫氫酶氧化反應生成果糖，這一過程會導致細胞內山梨醇含量過高，細胞內出現高滲狀態，造成細胞內環境失衡，引發胞內水腫，并導致神經細胞腫脹、變性、壞死、脫髓鞘改 ? ?變[10]。同時還可能引發氧化應激反應，進一步損傷神經細胞。因此，醛糖還原醇抑制劑能夠抑制多元醇通路代謝中的醛糖還原醇，減少細胞內的山梨醇聚積。依帕司他是目前應用較為廣泛的一種新型醛糖還原醇抑制劑，聯合西洛他唑等血小板積聚抑制藥物作用更明顯，患者神經縱徑、橫徑、傳導速度均顯著增加，但一般需要患者持續服藥3個月后，才能明顯改善外周神經癥狀。

2.3抗氧化應激類藥物 α-硫辛酸是臨床上治療DPN主要使用的抗氧化藥物，是一種丙酮酸脫氫酶復合體輔助因子，能夠抑制脂質過氧化，進而改善應激狀態，清除自由基，增加神經滋養血管血流量，改善神經缺血缺氧狀態。同時，還能促進體內維生素E、維生素C等其他抗氧化物質再生，提高神經Na+-K+-ATP酶，恢復周圍神經能量消耗主要通道，有效保護血管內皮功能。一項Meta分析顯示[11]，α-硫辛酸治療DPN時，對于DPN患者自覺癥狀、神經系統體征、神經傳導速度的改善效果均顯著高于甲鈷胺，且具有良好的安全性。

2.4針灸治療 ?目前，DPN仍然缺乏特異性的臨床治療方法，中醫針灸作為治療痹癥與痿癥的傳統治療方法，也可用于DPN的臨床治療中。DPN針灸取穴規律以足三里、三陰交、曲池、陽陵泉、合谷、腎俞等穴位為主，多為脾胃經穴，其目的在于益氣活血、調補肝腎、化瘀通絡、濡養經脈[12]，可調節糖尿病患者自主神經功能，促進迷走神經興奮，改善胰島素β細胞相關受體，達到降血糖的效果。同時，針刺對于空位的刺激，能夠疏通百脈、活血化瘀、促進血流，改善微循環，較好地修復受損的周圍神經，增加神經營養因子數量，減輕因周圍神經病變引發的各種癥狀，恢復神經功能，改善神經傳導速度。研究顯示[13]，針灸對于DPN的治療有效率在62.5%～100%，且無不良事件，安全可靠。國醫大師賀普仁教授在傳統針灸的基礎上，結合多年臨床經驗，提出了針灸三通法治療DPN的臨床方法，包括以毫針刺法為主的微通法，以火針療法為主的溫通法，以三棱針放血為主的強通法，以該方案為基礎的毫火針療法也在DPN的治療中取得了良好的臨床應用效果[14]。治療時，將普通毫針燒紅，迅速刺入人體一定部位后立即退出，可溫熱、振奮人體陽氣，驅除濕寒之氣，通絡經脈，調和氣血，取穴時以三陰交、足三里、陰陵泉、合谷、太沖等為主，亦可調理肝脾腎，效能上下，通達內外，行經氣，止麻木，消痛癢，對于DPN疼痛癥狀、神經癥狀、神經反射及感覺功能的改善有顯著的效果。

2.5中藥治療 ?中醫對于DPN的病因認知在于氣陰虧虛、痰瘀痹阻，脈絡失養，病機主要在于陰陽氣血虛衰與痰濁瘀血阻絡，治療原則以辨證治療為主，先辨虛實主次，DPN以氣虛與陰虛為主，病情發展導致陰陽兩虛，實則以瘀血與痰濁等主，總以脈絡不通為主。瘀血同時屬于病理產物與致病因素，治療時，需酌情添加化瘀通絡之藥。氣虛血瘀證以補氣活血與化瘀通痹為主[15]，陰虛血瘀證則以滋陰活血與柔筋緩急為主，痰瘀阻絡證以化痰活血與宜痹通絡為主，肝腎虧虛證以滋補肝腎與益精填髓為主，陰虛寒凝證治法則為溫經散寒、通絡止痛為主，濕熱阻絡證治法以清熱利濕與活血通絡為主。

劉祥秀等[16]用益陰消渴方聯合甲鈷胺治療DPN，論證了益氣養陰活血通絡法治療DPN的有效性，研究結果顯示，與甲鈷胺單獨用藥治療比較，患者正中神經、腓總神經傳導速度改善更為顯著，脛前血管內徑顯著改善，治療總有效率從75%提高到了95.8%，表明通過益氣養陰活血通絡法治療DPN，能夠顯著改善患者神經傳導速度與神經細胞缺血缺氧狀態，還能夠改善微循環，促進局部血供;同時具有改善炎性病變及神經相關因子水平，減輕神經炎性損傷的作用，對患者神經病變治療效果更為顯著。

曹謙等[17]從DPN的濕熱證候病機出發，采用葛根芩連湯聯合硫辛酸治療老年DPN，其治療原則就在于清熱利濕，解表清里，生津柔潤，改善DPN的濕熱證候，結果顯示與常規治療方法比較，患者脛神經與腓神經運動傳導速度、波幅變化及腓腸神經感覺傳導速度與波幅變化腓腸神經感覺傳導速度與波幅變化改善更為顯著，治療總有效率可達到95.56%。

燈盞花素也是臨床常用的一種治療DPN的中藥，其功效在于活血化瘀、散寒行血，清除自由基，抗氧化，保護神經組織。與單獨使用甲鈷胺治療DPN比較，聯合燈盞花素使用時，治療總有效率可達到86.7%，顯著高于單獨使用時的66.7%;對于患者尺神經、正中神經、腓總神經與脛神經的的感覺神經傳導速度的改善也更為顯著[18]，證明該藥治療DPN也有顯著效果。

補陽還五湯因其補氣活血的功效也可用于DPN治療，方中黃芪、當當、川芎、赤芍、紅花、桃仁等藥物聯合作用能夠達到氣旺血行、袪瘀通絡的效果，對于患者正中神經、腓總神經等的感覺神經傳導速度與運動神經傳導速度的改善更為顯著，治療總有效率可達到90.0%[19]，充分發揮了其改善氣血、化瘀通絡的作用，達到了改善微循環、恢復周圍神經的作用。

2.6電療 ?電療是目前治療DPN的主要物理療法之一，如經皮電神經刺激治療、脈沖磁場等方法[20]。部分老年患者因藥物耐受性較差，不良反應較多，臨床上采用低頻脈沖治療儀刺激雙側胃俞、脾俞、腎俞、足三里及三陰交穴位，與單用西藥治療，患者脛神經、腓總神經的神經傳導速度、神經反射、神經功能與感覺功能改善更為顯著，且不影響血糖水平。低頻脈沖經絡治療儀將低頻脈沖電流直接作用于皮膚，提高了表皮細胞興奮度，促進組織胺釋放，擴張毛細血管，改善微循環，營養、修復神經，加速炎性物質吸收，神經肌肉組織。

3總結

高血糖狀態、氧化應激反應、脂代謝異常、微血管病變、自身免疫因素、神經營養障礙等因素均參與到了DPN的發生與發展中，機制較為復雜。目前，DPN診斷與治療均缺乏統一的標準，需要不斷探究新治療靶點，加強對發病機制的研究，不斷尋找新的更為有效的篩查手段與綜合治療方法，提高DPN早期診斷與治療效果。

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收稿日期：2019-8-14;修回日期：2019-9-14

編輯/肖婷婷