超聲引導下經皮無水乙醇注射聯合射頻消融治療中晚期肝癌的效果

劉申穎，施彥卿，梅鵬飛，李志英，雷霞

摘要：目的 ?觀察超聲引導下經皮無水乙醇注射（PEI）聯合經皮射頻消融（PRFA）治療中晚期肝癌（HCC）的臨床有效性和安全性。方法 ?選擇2010年1月～2016年12在我院診斷為Ⅲ～Ⅳ期HCC的患者85例，根據數字隨機法分為A（28例）、B（29例）、C（28例）三組，A組患者用PEI開始治療，1～2周后予PRFA治療;B組患者先行PRFA治療，1～2周后行PEI治療;C組患者同時接受PEI和PRFA治療。隨訪6個月～3年，比較三組患者生存率、腫瘤消融壞死體積、消融后體積、完全消融率、無水乙醇用量、射頻能量及肝功能損害指數（谷丙轉氨酶和總膽紅素水平）。結果 ?A組患者生存率高于B組和C組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組腫瘤消融壞死體積大于A組和C組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組消融后體積小于A組和C組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組完全消融率為82.76%，高于A組的71.43%和C組的64.29%，差異有統計學意義（P<0.05）;三組患者無水乙醇用量、射頻能量能比較，差異無統計學意義（P>0.05）;三組治療前后谷丙轉氨酶和總膽紅素水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 ?PEI和PRFA治療中晚期肝癌安全且有效的，其中以PEI聯合PRFA序貫治療效果為佳。

關鍵詞：經皮無水乙醇注射;經皮射頻消融術;肝癌;存活率;谷丙轉氨酶;總膽紅素

中圖分類號：R735.7 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.026

文章編號：1006-1959（2019）22-0087-04

Ultrasound-guided Percutaneous Ethanol Injection Combined with Radiofrequency Ablation

for Advanced Hepatocellular Carcinoma

LIU Shen-ying1，2，SHI Yan-qing1，2，MEI Peng-fei1，2，LI Zhi-ying1，2，LEI Xia1，2

（1.Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Jiujiang University，Jiujiang 332000，Jiangxi，China;

2.Institute of Gastroenterology，Jiujiang University，Jiujiang 332000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective ?To observe the clinical efficacy and safety of ultrasound-guided percutaneous ethanol injection （PEI） combined with percutaneous radiofrequency ablation （PRFA） in the treatment of advanced liver cancer （HCC）. Methods ?85 patients with stage III～IV HCC diagnosed in our hospital from January 2010 to December 2016 were enrolled. According to the numerical randomization method， they were divided into three groups： A （28 cases）， B （29 cases） and C （28 cases）. Patients in group A were treated with PEI and treated with PRFA 1 to 2 weeks later. Group B patients were treated with PRFA first， and PEI was treated 1 to 2 weeks later. Group C patients were treated with PEI and PRFA. After 6 months to 3 years of follow-up， the survival rate， tumor ablation necrosis volume， ablation volume， complete ablation rate， absolute ethanol dosage， radiofrequency energy and liver function damage index （alanine aminotransferase and total bilirubin levels） were compared between the three groups. Results ?The survival rate of patients in group A was higher than that in group B and C，the difference was statistically significant （P<0.05）. The tumor ablation necrosis volume in group B was greater than that in group A and group C， the difference was statistically significant （P<0.05）. The volume of group B after ablation was smaller than group A and group C，the difference was statistically significant（P<0.05）; the complete ablation rate of group B was 82.76%， higher than 71.43% in group A and 64.29% in group C， the difference was statistically significant （P<0.05）; the amount of absolute ethanol in the three groups，there was no significant difference in radiofrequency energy （P>0.05）. There was no significant difference in the levels of alanine aminotransferase and total bilirubin between the three groups before and after treatment （P>0.05）. Conclusion ?PEI and PRFA are safe and effective in the treatment of advanced liver cancer. The sequential treatment with PEI combined with PRFA is better.

Key words：Percutaneous ethanol injection;Percutaneous radiofrequency ablation;Liver cancer;Survival rate;Alanine aminotransferase;Total bilirubin

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是消化系統的最常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率較高[1]。HCC患者的早期癥狀通常不典型，臨床確診時患者多處于中晚期[2]。因此，HCC患者的手術切除根治率較低，大約為5%～20%[3]。局部腫瘤介入治療是一種微創治療手段，由于其創傷小、并發癥率低及效果好，目前已成為治療HCC的可選擇措施之一[4]。近年來，超聲引導經皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）和經皮射頻消融術（percutaneousradiofre quencyablation，PRFA）是臨床常用的局部腫瘤介入治療手段，在治療較早期的肝細胞癌中的研究越來越多，并且與手術切除的效果無明顯差異[5]。PRFA在治療腫瘤時具有一些優點，包括“熱沉降”和“三維泄漏效應”，也有研究開始報道用于身體特定區域的較大腫瘤的治療，取得一定的臨床效果[6]。然而，在沒有“假包膜”背景的腫瘤消融的情況下，注射期間存在酒精擴散的風險，這可能損害正常肝組織。目前關于PEI和PRFA用于治療早期肝細胞癌是安全并且有效的[6，7]，但PEI聯合PRFA用于治療中晚期肝癌的研究較少，其安全性尚不明確。因此，本研究采用PEI聯合PRFA治療中晚期肝癌，觀察其臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2010年1月～2016年12月在九江學院附屬醫院診斷的Ⅲ～Ⅳ期（國際癌癥控制聯盟階段）肝癌患者85例，其中男性59例，女性28例?；颊呔辖槿胫委煹倪m應癥，并且獲得九江學院附屬醫院醫學倫理委員會的批準并通過。在患者接受治療之前均告知患者及其家屬，并提供知情同意書。按照數字隨機法將患者分為A（28例）、B（29例）、C（28例）三組，三組患者性別、年齡、體重指數、ALT、總膽紅素等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），研究可進行，見表1。

1.2納入及排除標準 ?納入標準：①所有腫瘤直徑大小≤8 cm，腫瘤總數≤6個;②研究患者既往未選擇PEI和（或）PRFA治療。排除標準：①肝轉移癌的患者;②原發性HCC合并生理妊娠;③具有嚴重凝血機制障礙的患者;④具有肝癌切除和放化療既往史的患者;⑤嚴重惡病質的患者;⑥預期壽命<6個月的患者;⑦對治療不耐受和（或）中斷的患者;⑧失隨訪的患者。

1.3方法 ?A組患者先用PEI開始治療，1～2周后予PRFA治療;B組患者先行PRFA治療，1～2周后行PEI治療;C患者同時接受PEI和PRFA治療。

1.3.1 PEI治療 ?患者取仰臥位，予利多卡因局部麻醉。在床旁超聲引導下定位，經皮肝臟活組織檢查將22G EV針（Hakko Co.，Ltd.，Tokyo，Japan）插入肝腫瘤，回抽注射器沒有血液回流后再使用10 ml注射器，在30～60 s內將無水乙醇均勻地注入腫瘤位置。注射無水乙醇后，可在超聲波處觀察到高回聲影從針尖處擴散。當高回聲影完全覆蓋腫瘤并超過邊緣>0.5 cm時停止注射。注射完成后，逐漸抽出穿刺針。由于在超聲下觀察到高回聲影的擴散過程，操作中避免了藥物溢出。取出穿刺針后，用紗布覆蓋穿刺點，并囑咐患者或患者家屬壓迫敷料3～5 min。注射體積：V=4/3π（r+0.5）3，其中V是總體積，r是病變半徑。

1.3.2 PRFA治療 ?患者取仰臥位，予利多卡因局部麻醉。床旁超聲引導下定位，使用冷端RF系統（Valleylab，Boulder，CO，USA），單極冷循環系統，配合電極線和板電極。輸出頻率調整為（1±5%）460 kHz，最大功率150 W，使用14 G套管針。在內針的頂部設置7～12個細針電極，拉伸通電后形成5.0 cm球形熱凝固。PRFA實際燃燒功率設定為90 W，溫度設定為100℃。溫度達到100℃后，保持15 min。完成單個PRFA后，超聲下觀察消融區域的回聲較高，針對重復消融的腫瘤大小調整針電極的位置，以覆蓋回聲區域內整個靶腫瘤，消融區域超過腫瘤病灶0.5～1 cm。完成處理后，取出拉伸電極，關閉針頭燃燒后取出針頭。射頻功率的調整每次從60 W開始，并逐漸升高，直到阻抗顯著增加并且功率自動降低。覆蓋腫瘤所有邊界的強回聲的汽化范圍用于減少何時終止治療。每次使用前高溫加熱針頭，防止出血和植入轉移。

1.4觀察指標 ?隨訪6個月～3年，比較三組生存率、腫瘤消融壞死體積、消融后體積、完全消融率、無水乙醇用量、射頻能量及肝功能損害指數（谷丙轉氨酶和總膽紅素升高水平）。腫瘤體積計算公式：V（cm3）= 4/3×r1（cm）×r2（cm）×r3（cm），其中r1=最長直徑/2，r2=最短直徑/2，r3=高度/2。腫瘤壞死體積=消融前體積-消融后體積。消融區確定：治療后兩周對比超聲增強檢查，消融區的血管和延遲期觀察不到造影劑認為完全消融，射頻能量（J）=瓦特（W）×治療時間（s）。

1.5統計學分析 ?采用SPSS 13.0軟件包處理數據。計量資料采用（x±s）表示，行方差分析檢驗，使用混合效應模型得到的95%CI進行成對檢驗。計數資料用（%）表示，行？字2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1三組腫瘤消融情況比較 ?三組消融前體積比較，差異無統計學意義（P>0.05）;B組腫瘤消融壞死體積大于A組和C組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組消融后體積小于A組和C組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組完全消融率高于A組和C組，差異有統計學意義（P<0.05）;三組無水乙醇用量、射頻能量能比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2三組肝功能損害比較 ?治療前，三組谷丙轉氨酶和總膽紅素水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，三組谷丙轉氨酶水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;B組總膽紅素較升高，但三組間比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.3三組生存率比較 ?A組中4例患者死亡，其中1例原位腫瘤復發，1例死于腫瘤破裂出血，1例死于腫瘤栓塞阻塞肝動脈或門靜脈出血，1例死于肝功能衰竭。治療后2周～6個月出現死亡，生存率85.71%。 B組共10例患者死亡，其中1例原位腫瘤復發，3例死于腫瘤破裂出血，3例腫瘤栓塞阻塞肝動脈或門靜脈出血，2例因肝功能衰竭，1例患者死于腫瘤肝外腫瘤轉移。治療后1周～5.5個月出現死亡，生存率65.52%。C組中共有8例患者死亡，其中2例死于原位腫瘤復發，2例腫瘤破裂出血，1例腫瘤栓塞阻塞肝動脈或門靜脈出血，3例死于肝功能衰竭。在治療后1.5周～5.6個月出現死亡，生存率71.43%。三組中A組生存率最高，差異有統計學意義（？字2=6.739，P=0.043）。

3討論

超聲引導下進行腫瘤局部治療具有實時監測、準確引導、創傷性小、安全有效、操作簡便及重復性好等優點[8，9]。這些優勢使得超聲引導下腫瘤局部治療成為繼手術技術、局部血管介入技術之后治療肝癌的主要的方法之一[10]。超聲引導技術旨在靶向治療局部腫瘤、減輕癥狀、改善生活質量和延長生存時間。

超聲引導的局部化學消融術包括將乙醇等化學物質注射到腫瘤中以誘導壞死，臨床常用的化學注射劑包括無水乙醇、乙酸、熱鹽水或熱蒸餾[11]。Sugiura S[12]首次應用PEI治療肝癌，而后PEI被臨床醫師和患者廣泛采納和接受。由于注射所用的無水乙醇的不均勻擴散和不可控性的缺點，目前PEI主要用于治療較小的肝細胞癌。近些年來，有學者開始嘗試將PEI用于5 cm左右的肝臟腫瘤[7]。Livraghi T等[13]研究顯示，接受PEI治療的1066例患者的3年、5年和7年生存率分別為72.3%、43.2%和27.0%。超聲引導的局部間質熱消融技術包括將能量傳導到腫瘤中進而原位滅活腫瘤細胞。熱消融技術包括射頻、微波、激光、制冷和聚焦超聲。Rossi S等[14]首先報道使用超聲引導的PRFA治療小肝細胞癌，同時獲得較為理想的臨床效果。PRFA不僅可用作治療較大的肝細胞腫瘤的輔助治療方法，也適用于那些不能耐受手術或不愿接受手術的患者。PRFA也是目前被認為是應用最廣泛的消融方法[15]，但由于成本高和技術操作難度高限制了普及。

PEI聯合PRFA在被認為是治療特發性大肝癌的有效方法。該方法通過使用無水酒精減少通過脫水和凝固的腫瘤大小，從而提高PRFA消融的成功率并降低消融頻率[16]，同時，射頻電極中的冷循環可以防止電極尖端周圍組織的沸騰和組織空腔的形成[17]。兩者聯合使用，可以發揮協同效應，本次研究結果顯示，PEI聯合PRFA在治療中晚期肝癌患者生存率均高于60%，與既往的研究結果基本一致。充分說明了兩者聯合應用的優勢。

目前關于PEI和PRFA序貫進行或同時進行沒有達成統一共識，并且關于無水酒精使用量和射頻功率的定量比較的研究很少。中晚期肝癌的患者由于自身體質較差，保守治療無法提高生存時間[18]，而單獨PRI或PRFA治療的效果也不顯著。本研究中，PRI聯合PRFA治療中晚期肝癌具有一定的臨床效果。雖然PRI聯合PRFA同時治療消融后體積和壞死消融體積最為理想，但由于患者生存率在三組中最低，因此并不建議推薦優先采用。本研究結果顯示，在PRFA治療前1～2周進行PEI治療可以通過加強腫瘤消融壞死體積和減少腫瘤體積來改善患者的病情。同時，本研究結果顯示，雖然治療后三組患者的總膽紅素和ALT較治療前升高，但差異并無統計學意義（P>0.05），說明PRI聯合PRFA治療特發性大肝癌是安全的。而且在本次治療中，酒精使用量和射頻功率并沒有增加。

總之，對于中晚期肝癌患者，使用PEI聯合PRFA治療可提高腫瘤消融率，患者生存率高，治療安全性較高，其中以PEI聯合PRFA序貫治療效果為佳。

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收稿日期：2019-7-24;修回日期：2019-8-9

編輯/王朵梅