伴肌鈣蛋白I3 基因框移突變的限制型心肌病一例

張震，蔡琳，劉漢雄，周名綱，楊萌萌，巫文麗，彭佳，徐宇軍

作者單位：610000 四川省成都市，成都市第三人民醫院 心內科（張震、蔡琳、劉漢雄、周名綱、楊萌萌、巫文麗）；四川省人民醫院 心血管超聲科及心功能科（彭佳）；四川大學華西醫院 重癥醫學科（徐宇軍）

1 臨床資料

患者女性，23 歲，以“反復暈厥13 年有余，突發意識障礙2 小時”于2014 年4 月入院。患者13 年前反復于運動后出現頭暈、氣促、出汗，繼之出現暈厥，約2～3 min 后自行蘇醒，每年發作2～3 次。發作時心電圖示：竇性心律，竇性停搏，交界性逸搏，ST 段下移及T 波倒置（圖1）。

入院前2 小時患者快速活動后突發意識喪失，送急診科后呼吸、心跳已停止。即心肺復蘇和電除顫等治療后呼吸心跳恢復。

心電圖提示：心房顫動心律，不完全性右束支阻滯，ST-T 非特異性改變；胸腹腔B 型超聲示：腹腔大量積液。超聲心動圖示：雙心房增大，左、右心室不大，肺動脈高壓[推測值約為41 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]，心臟收縮功能正常（圖2A～2D）。復查心臟超聲可見左心房頂部團塊影，考慮血栓（圖2E）。行心臟磁共振成像（CMR）延遲顯像檢查可見雙心房增大，左心房內血栓，左心室內膜延遲強化，考慮心肌纖維化。未見心包增厚或心包延遲強化、心肌致密化不全、心室肥厚或淀粉樣變性等表現，未出現吸氣末室間隔擺動征象（圖3A～D）。

圖1 患者10 年前突發暈厥時心電圖所見

圖2 患者轉入心臟重癥監護室后復查彩色多普勒超聲心動圖所見

圖3 心臟磁共振成像T2 加權相顯示左心房血栓及左心室內膜延遲強化

診斷考慮限制型心肌病（RCM）。出院后長期服用華法林，呋塞米、螺內酯、倍他樂克緩釋片。出院后半年復查彩色多普勒超聲心動圖（彩超）可見雙心房仍明顯增大，并肺動脈高壓（推測值約為49 mmHg），左心室局限性心內膜回聲增強。患者未再出現暈厥。

為進一步明確病因診斷，7 個月后取患者外周血行全外顯子測序檢測。基因檢測提示肌鈣蛋白I3 基因發生突變（圖4）。該基因位于19 號染色體，突變類型為核酸缺失，可表示為c.505（E7）：缺失C，p.169，L＞Cfs8（表示該基因編碼的7 號外顯子上的505 位的C 堿基缺失，而使169 位的亮氨酸L 突變為半胱氨酸C）。由于C 堿基的缺失造成框移突變，從突變氨基酸往后翻譯8 個氨基酸即終止蛋白質翻譯，其產生多肽長度和野生型肌鈣蛋白Ⅰ3 不同（野生型肌鈣蛋白Ⅰ3 蛋白質共210 個氨基酸）。文獻報道過的其余和RCM 表型相關的可產生突變的基因都未在該患者基因序列中發現突變，包括α 心肌肌動蛋白基因（α-Cardiac actin，ACTC1）、抗凋亡蛋白BAG3 基因（BCL2-associated athanogene 3，BAG3）、結蛋白基因（Desmin，DES）、α 半乳糖苷酶基因（α-Galactosidase，GLA）等。對其父母行彩超檢查未見異常，基因檢測未見異常，結合患者病史特點及輔助檢查，考慮該患者為肌鈣蛋白I3 基因突變相關的RCM。

2016 年底患者心力衰竭逐漸加重，反復出現陣發性心房顫動、交界性逸搏，規范治療效果不佳，最終死亡。

圖4 全外顯子測序示患者肌鈣蛋白I 3 基因編碼的7 號外顯子上的505 位的C 堿基缺失

2 討論

RCM 由心肌間質纖維增生引起。其特征為心肌順應性下降，舒張功能障礙，最終可導致心力衰竭[1-2]。RCM 約占心肌病的5%。超聲心動圖對評估舒張功能障礙程度非常關鍵，結合CMR 對發現上述解剖特征和血流動力學問題必不可少[3-4]。

RCM 臨床診斷為排他性診斷，需除外肥厚型心肌病、瓣膜性心臟病、各種先天性心臟病和縮窄性心包炎等。RCM 與縮窄性心包炎有一定鑒別難度，超聲心動圖和CMR 對兩者的鑒別意義較大[5]。彩超或CMR 檢查仍無法鑒別可考慮行基因檢測及心肌活檢[6]。

歐洲心臟病學會認為，當臨床難以明確診斷心肌病時，應注重心肌病的病因診斷，針對病因進行探索性治療[7]。據該種分類方法，RCM 可按照病因分為家族性（遺傳性）RCM 和繼發性RCM。家族性RCM 多以常染色體顯性遺傳為特征，患者攜帶各種已知或未知的遺傳突變。

本例患者臨床表現符合RCM 特征，且無其他伴發疾病導致繼發性心肌病的證據，臨床考慮家族性RCM。后期行全外顯子測序，除肌鈣蛋白Ⅰ3 外，已報道過和RCM 發病相關的可發生突變基因未在該患者基因序列中發現突變位點。僅肌鈣蛋白Ⅰ3基因出現位于7 號外顯子的第505 位堿基缺失導致框移突變產生，考慮與該患者RCM 表型相關。查閱相關文獻，該種突變方式為世界范圍內少見報道。經PloyPhen-2 軟件預測，該種突變對蛋白質的功能影響較大[8]。肌鈣蛋白Ⅰ3 基因突變已被證實與肥厚型心肌病、RCM 及擴張型心肌病的發病相關，且其為RCM 的最常見的產生致病突變的基因[9]。該基因突變相關的RCM 患者總體預后和其他基因突變所致的患者相比較未見有顯著差異報道，大多個案報道都表現為病情發展快，猝死風險高。2003 年，Mogensen 等[10]對一RCM 患者家族進行研究，發現了多個位于肌鈣蛋白Ⅰ3 的錯義突變（p.D190H、p.R192H、p.K1789E、p.R145W、p.A171T 等）。大量后續研究表明，這些突變會增加心肌細胞鈣離子敏感性、三磷酸腺苷（ATP）酶活性及基礎力水平。此時鈣離子從肌鈣蛋白C（TnC）上解離的速率減慢，最終使舒張期鈣離子局部濃度升高，心臟舒張障礙。鈣離子敏感性升高也使橫橋連接的總數增多及最大力增大，加重舒張功能障礙[11-13]。

Kostareva 等[14]對RCM 家族成員研究發現位于TNNI3 基因的一個核苷酸缺失突變，引起密碼子168 位的框移突變，使176 位的終止密碼子過早形成，造成心肌肌鈣蛋白I（cTnI）在C 末端57 個氨基酸缺失，使cTnI 的主要C 端部分截斷，肌鈣蛋白-原肌球蛋白復合體的抑制效應缺乏，最終心肌舒張受損。該突變類型和本例患者類似，突變部位相鄰，突變后形成的多肽長度也大致相仿，由此推測兩者造成心肌舒張功能障礙的機制可能類似。本例患者家族中均無類似疾病，父母基因檢查正常，該患者的該位點的突變可能源于自體體細胞突變。