戊酸雌二醇、米非司酮、米索前列醇聯合清宮術治療稽留流產臨床效果

夏 婕 季 瀅 劉銘蘭

江蘇省如皋市人民醫院婦產科，江蘇如皋 226500

稽留流產是流產的一種特殊類型，胚胎或已死亡的胚胎組織滯留在宮腔內的時間過長，胎盤組織機化并與子宮壁粘連，不僅增加清宮術的難度，更有嚴重者會引起凝血功能異常致子宮大出血，甚至彌漫性血管內凝血的發生［1-2］。目前對稽留流產的致病原因尚未明確，可能與遺傳和環境有關［2-4］。研究顯示，稽留流產在育齡婦女中發病率高達15%～20%［5］。門診因此病來就診的患者所占的比例較高，清宮術在處理稽留流產方面有其局限性，筆者查閱國內外相關文獻了解到米非司酮聯用米索前列醇治療稽留流產的研究，不同研究者報道的成功率不盡相同［6-7］。筆者采用戊酸雌二醇片（補佳樂）、米非司酮、米索前列醇聯合清宮術治療4～12 周稽留流產的患者，取得滿意的臨床效果，現將研究結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月—2019 年12 月于江蘇省如皋市人民醫院（以下簡稱“我院”）婦產科治療的稽留流產患者82 例，按照不同治療方法分為兩組。對照組采用米非司酮配伍米索前列醇序貫應用，觀察組米非司酮和米索前列醇用法同對照組，清宮術術前3 d 及術后第1 天起予以補佳樂序貫治療，兩組均行清宮術。對照組40 例，年齡21～37 歲，平均（26.70±4.57）歲；孕齡5～12 周，平均（8.12±1.15）周；孕次1～3 次，平均（1.72±0.28）次；流產0～4 次，平均（1.71±0.75）次；產次0～3 次，平均（1.12±0.12）次；體重指數17.8～32.5 kg/m2，平均（26.12±2.23）kg/m2。觀察組42 例，年齡22～36 歲，平均（26.00±4.86）歲；孕齡5～10 周，平均（7.36±0.82）周；孕次1～4 次，平均（1.92±0.28）次；流產0～3 次，平均（1.60±0.68）次；產次0～3 次，平均（1.12±0.12）次；體重指數18.2～31.6 kg/m2，平均（25.12±2.09）kg/m2。兩者患者年齡、孕齡、孕次、流產次數、產次、體重指數比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究獲得我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①年齡21～37 歲，孕齡≤12 周，且患者停經10～16 周，經陰道彩超確診稽留流產的患者；②入院時均未行清宮術；③患者病歷資料完整，均對本次研究知情同意并簽署知情同意書；④依從性好，且患者仍有生育需求。排除標準：①有精神、心理、軀體疾病等患者；②嚴重傳染病、嚴重心肺腎等臟器功能不全者；③患者生殖器官異常（如縱隔子宮等）；④有補佳樂、米非司酮、米索前列醇藥物過敏史及清宮術的手術禁忌證。

1.3 治療方法

觀察組口服補佳樂（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171038，1 mg/片）1 mg，1 次/d，連續口服3 d，同時口服米非司酮（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H10950003，25 mg/片）50 mg/次，1 次/12 h，在第3 天兩種藥物服用完畢后同時停用，改為口服米索前列醇（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H20000668，200 μg/片）600 μg 頓服，在清宮術后第1 天繼續口服補佳樂，1 mg，1 次/d，3 周為1 個療程，連續口服2 個療程；對照組米非司酮、米索前列醇用法同觀察組，等待6 h 后常規行清宮術。隨訪2 個月決定是否行再次清宮術。

1.4 觀察指標

①清宮術術中及術后情況：兩組清宮時間、術中出血量、7 號擴宮棒是否能順利進入、術后陰道出血時間、月經復潮時間、再次清宮和人工流產綜合征發生率；②子宮內膜容受性：清宮術術后3 個月，行彩色多普勒超聲（德國西門子公司ACUSON SC2000）檢查，觀察兩組子宮內膜厚度、搏動指數（PI）、血流阻力指數（RI）、子宮內膜容受性Salle 評分［8］；③卵巢儲備功能：比較兩組清宮術術后3 個月血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）及抗繆勒管激素（AMH）水平［9］。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗；以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者清宮術術中及術后情況比較

觀察組清宮時間、術后陰道出血時間及月經復潮時間均短于對照組，術中出血量少于對照組，再次清宮及人工流產綜合征發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P ＜0.05）；兩組7 號擴宮棒順利進入情況比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者術后子宮內膜容受性比較

術后3 個月，觀察組子宮內膜厚度厚于對照組，PI 及RI 均低于對照組，Salle 評分高于對照組，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者清宮術術中及術后情況比較（）

表1 兩組患者清宮術術中及術后情況比較（）

表2 兩組患者術后子宮內膜容受性比較（）

表2 兩組患者術后子宮內膜容受性比較（）

注：PI：搏動指數；RI：血流阻力指數

2.3 兩組患者術后卵巢儲備功能比較

術后3 個月，觀察組血清LH、FSH 水平均低于對照組，AMH 水平高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術后卵巢儲備功能比較（）

表3 兩組患者術后卵巢儲備功能比較（）

注：LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；AMH：抗繆勒管激素

3 討論

稽留流產作為一種特殊類型的流產，其發病機制尚未完全闡明［10］。隨著中國經濟快速發展，環境污染及生活壓力的增加，發病率呈現增長趨勢［11-12］。越來越多的年輕女性投身職場，稽留流產嚴重影響女性職場工作。清宮術同時給患者帶來痛苦，術后月經時間過長等嚴重影響女性患者的生活質量［13］。因此，減少清宮次數，縮短清宮時間及術后陰道流血時間，提高女性患者的預后及生活質量［14-15］，改善子宮內膜容受性及卵巢儲備功能，減少不孕癥的發生均具有積極意義［16］。

米非司酮與米索前列醇作為臨床上常見的兩種藥物流產的藥物。米非司酮對孕酮受體親和力較強，但是其本身沒有孕酮的活性，因此米非司酮發揮抗孕酮作用，從而抑制孕酮活性，促使蛻膜脫落［17］。米非司酮還能刺激子宮內膜生成內源性前列腺素，內源性前列腺素分解宮頸膠原纖維，從而軟化、擴張宮頸［18］。該藥有降低子宮敏感性的副作用，減弱子宮對內源性前列腺素的敏感性，使得蛻膜不易在短時間內剝脫和排出，延長了陰道出血時間，從而增加患者的出血量。米索前列醇是人工合成前列腺素E1衍生物，促使宮頸結締組織釋放多種蛋白酶，起到軟化和擴張宮頸的作用［19-20］，同時使子宮張力與宮內壓力增加，加強子宮收縮，減輕患者在清宮術過程中的痛苦［21-22］，由于軟化宮頸，因而減少術中對宮頸的牽拉，減少人工流產綜合征發生［23］。研究發現，米索前列醇必須在一定的雌激素協同作用下才能發揮較好的療效［24］。補佳樂是雌激素類藥物，每片含戊酸雌二醇1 mg。戊酸雌二醇為天然雌激素，與人體自身的雌激素結構相同，吸收好，副作用小。在稽留流產中，因其蛻膜、絨毛變性出血，激素水平處于一種較低的水平，補充適量雌激素可增加子宮對縮宮素及前列腺素的敏感性，有利于蛻膜的剝脫和排出。同時，雌激素能提高子宮內膜雌、孕激素受體的表達［25］，從而有助于促進子宮內膜的修復，縮短出血時間。補佳樂屬天然雌激素，口服吸收好，副作用很小，增強子宮平滑肌對催產素的敏感性，同時也增加子宮內膜雌、孕激素受體的表達量［15］。本次研究將以上三種藥物聯合，治療稽留流產的臨床效果明顯，觀察組清宮時間、術后陰道出血時間及月經復潮時間短于對照組，術中出血量少于對照組，再次清宮率和人工流產綜合征發生率低于對照組，說明兩組患者宮頸軟化程度效果相當，補佳樂、米非司酮、米索前列醇三種藥物聯用可加速胚囊排出，并且減輕患者的痛苦及醫療負擔。

稽留流產術后，部分患者胚胎組織與子宮壁粘連，且刮宮困難，流產后子宮內膜容受性與卵巢儲備功能受損，均是引起稽留流產后不孕癥的重要因素。因此，減少胚胎組織與子宮壁的粘連，提高子宮內膜容受性，改善卵巢儲備功能，減少不孕癥的發生顯得至關重要。補佳樂是雌激素類藥物，近年來在對其研究較多，補佳樂可改善女性卵巢功能，促進子宮內膜發育。本研究顯示，觀察組子宮內膜厚度、PI、RI、Salle 評分及血清LH、FSH、AMH 水平改善優于對照組（P ＜0.05），提示稽留流產術后予以補佳樂序貫治療能改善患者子宮內膜容受性及卵巢儲備功能。

綜上所述，補佳樂聯合米非司酮、米索前列醇與清宮術治療稽留流產的臨床效果顯著，減少術中及術后并發癥的發生，清宮術后，補佳樂序貫治療能改善稽留流產患者子宮內膜容受性及卵巢儲備功能，減少不孕癥的發生。