地爾硫對腎移植患者環孢素A 血藥濃度的影響

蘇 丹 陳 露 張 蕾 沈愛宗 唐麗琴

1.中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）藥劑科，安徽合肥 230001；2.安徽中醫藥大學藥學院，安徽合肥 230012

自1954 年成功進行了第1 例臨床腎移植以來，全球有近百萬患者接受腎移植手術而獲得第二次生命[1]。然而，移植后排斥反應是影響移植腎長期存活的首要獨立危險因素，也是亟待解決的瓶頸問題[2]。鈣調神經磷酸酶抑制劑環孢素A（Cyclosporine A，CsA）是一種選擇性作用于T 淋巴細胞的強效免疫抑制劑[4]，在移植后的抗排斥反應中發揮著至關重要的作用[3]，可降低免疫排斥反應，有利于改善腎移植預后[5-6]。但CsA 因其昂貴的費用、急性排斥反應和較大的個體差異性等原因[7]，許多患者在應用后被迫停藥，腎臟存活的時間受到影響[8]。地爾硫（Diltiazem，DTZ）可增加CsA 的血藥濃度[9]，從而降低其用藥劑量、毒副作用和患者的藥物治療成本[10-11]。因此，本研究針對DTZ 對腎移植受者CsA 血藥濃度的影響進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年1 月—2017 年12 月在中國科學技術大學附屬第一醫院（以下簡稱“我院”）接受腎移植的患者108 例，其中男84 例，女24 例，年齡17～49 歲。采用隨機數字表法隨機分為對照組（54 例）和研究組（54 例）。兩組患者年齡、性別和體重比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。納入標準：為避免初期移植等因素的影響，受試者均為移植手術后移植物存活＞3 個月；肝腎功能穩定；心功能正常；臨床資料完整。排除標準：繼發性腎病綜合征和急性腎炎；合并其他嚴重內科疾病；合并使用其他影響CsA血藥濃度的藥物[12-13]，如伏立康唑、利福平、紅霉素等。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者已知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 給藥方案 對照組：患者環孢素軟膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H10960122，25 mg/粒）的起始使用劑量為10～15 mg/（kg·d），分2 次口服，后根據患者的血藥濃度調整其維持量，分2 次口服。研究組：在對照組的基礎上，于術后1 d 開始應用鹽酸地爾硫片（天津田邊制藥有限公司，國藥準字H12020126，30 mg/片），每次口服30 mg，2～3次/d。患者取樣：對照組和研究組均于測定日8～9 時抽取患者的血樣，并于2 h 內進行測定。

表1 兩組腎移植受者基本信息比較

1.2.2 觀察指標 監測腎移植的患者術后1～6 個月CsA 的血藥濃度和肝、腎功能，收集受試者患者的血肌酐（CR）、尿素氮（BUN）和尿酸（UA）數據。本研究應用化學發光微粒子免疫法測定CsA 的血藥濃度。設備與試劑：ARCHITECTi1000SR 全自動免疫分析儀（美國雅培公司），CsA 全血試劑盒（美國雅培公司），D-37520 臺式離心機（Thermo 公司），PCR 儀（GeneAmp PCR System 9700，Applied Biosystems 公司）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計軟件對所得數據進行分析。符合正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組比較采用t 檢驗，多組比較采用重復測量方差分析，若不滿足球對稱性檢驗，則對自由度進行Greenhouse-Geisser 校正。不符合正態分布計量資料以中位數及四分位數間距[M（P25，P75）]表示，采 用Mann-Whitney U 檢驗或Willcoxon 秩和檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腎移植術后不同時間CsA 血藥濃度比較

兩組患者腎移植術后CsA 血藥濃度組間及交互作用比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；時間比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。其中，兩組患者術后2～6 個月CsA 血藥濃度低于術后1 個月，術后3～6 個月CsA 血藥濃度低于術后2 個月，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組患者CsA 用藥劑量組間及時間比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；而交互作用比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。其中術后2、4、6 個月CsA 用藥劑量低于術后1 個月，術后3 個月低于術后2 個月，術后4、6 個月低于術后3 個月，差異有統計學意義（P ＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后CR、BUN 及UA 水平比較

兩組患者治療前CR、BUN 及UA水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組患者CR、BUN及UA 水平低于治療前，差異有統計學意義 （P ＜0.05）。兩組患者治療后各指標水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表2 兩組患者腎移植術后不同時間CsA 血藥濃度及用藥劑量比較（±s）

表2 兩組患者腎移植術后不同時間CsA 血藥濃度及用藥劑量比較（±s）

注：與本組術后1 個月比較，*P ＜0.05；與本組術后2 個月比較，△P ＜0.05；與本組術后3 個月比較，#P ＜0.05；與對照組同期比較，aP <0.05。CsA：環孢素A

3 討論

3.1 兩組患者各指標水平分析

同期研究組CsA 的用藥量明顯低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。而兩組患者同期的血藥濃度數據的比較，差異無統計學意義（P ＜0.05）。從CsA 血藥濃度時間點比較來看，兩組患者術后2～6 個月CsA 血藥濃度低于術后1 個月，術后3～6 個月CsA 血藥濃度低于術后2 個月，差異有統計學意義（P ＜0.05）。結果可見，DTZ 可提高CsA 的血藥濃度。腎移植術后患者使用CsA 聯合DTZ，可使CsA 用藥劑量有所減少，且不會使CsA 的血藥濃度降低。DTZ 的價格較CsA 來說較便宜，可減輕患者經濟負擔、保證用藥療效。

表3 兩組患者治療前后CR、BUN 及UA 水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后CR、BUN 及UA 水平比較（±s）

注：CR：血肌酐；BUN：尿素氮；UA：尿酸

由兩組腎移植術后患者CR、BUN、UA 的數據分析得出，治療前后兩組患者CR、BUN、UA 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），提示兩組患者腎移植術前術后的腎功能無顯著差異，不會因此對接受治療后的CsA 的血藥濃度產生差異性的影響。此外，兩組治療方案均能顯著降低患者的CR、BUN、UA 水平。

3.2 CsA 與DTZ 的相互作用

鈣離子拮抗劑DTZ 與CsA 合用能明顯增加器官移植受者CsA 的血藥濃度，減低其腎毒性反應[14]。CsA增加系膜和血管平滑肌細胞中的跨膜鈣通量，這可能解釋了CsA 誘導腎血流量和腎小球濾過率降低的原因，由于DTZ 可抑制Ca2+進入細胞以及氧自由基的生成，從而減輕移植腎的損傷，促進移植腎功能的恢復[15]。因此，鈣拮抗劑可能在預防或逆轉CsA 腎毒性中起作用。同時，DTZ 有降血壓作用，腎移植術后伴有高血壓的患者在聯合使用CsA 和DTZ 時，可適當減少同時正在使用的其他降壓藥的劑量，以避免血壓下降過低而導致患者不適。DTZ 還具有血管擴張作用，可減少腎血管痙攣[16]。兩藥聯合應用帶來的不良反應也應被關注，如DTZ 可以通過提高CsA 的血漿濃度來增加其睪丸毒性，引起睪丸組織的形態變化以及睪丸激素、間充質細胞和支持細胞的超微結構變化[17]。

3.3 可能存在的影響因素

雖然本研究排除兩組患者腎功能對最終數據及所得結果的影響，但仍存在一些可能的因素會影響結果準確性。①個體的差異[18-19]：CsA 口服個體差異較大。②飲食的影響[20]：當與某些食物，尤其是脂溶性食物同服時，CsA 的峰濃度、谷濃度、AUC 均會升高，不排除患者平時飲食中食用可對CYP3A4 酶產生影響的食物，從而影響了CsA 吸收與代謝。③患者的因素：雖然選定的患者樣本都是于測定日上午8～9 時準時接受血樣的抽取并及時進行測定，但不排除部分患者在兩次血藥濃度監測期間存在未嚴格遵醫囑按時按量服藥的現象，可對血藥濃度的測定產生很大程度的影響。在病例篩選過程中，已剔除血藥濃度波動幅度過大的患者，以避免對本研究結果的準確性產生影響。④基因分型的影響[21-22]：有研究者[23]發現，225 例中國腎移植患者的CYP3A4*1G 和CYP3A5*3 基因多態性與DTZ 的谷濃度/劑量比、藥代動力學及其主要代謝物密切相關。

本研究證明腎移植術后的患者在使用CsA 的同時聯合使用DTZ 可升高CsA 的血藥濃度，減小CsA的用藥劑量，從而降低CsA 的毒副作用，減輕對患者造成的損害，也減輕患者的經濟負擔[24-25]。在臨床上聯合應用這兩種藥物時，臨床藥師還應做好藥學監護，密切監測CsA 的血藥濃度，避免兩者相互作用導致的藥物不良反應[26]。