基于超聲的影像組學在乳腺癌診斷中的研究進展

崔文舉，江 慶，劉兆邦，彭云松，孫浩天，李 銘，郭建鋒，袁 剛

1. 中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所，江蘇 蘇州 215163；

2. 南京醫科大學附屬蘇州醫院，蘇州市立醫院，江蘇 蘇州 215001

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性中死亡率較高的惡性腫瘤［1］。研究表明，早期發現和診斷是控制乳腺癌的關鍵，可以提高治療的成功率，挽救生命，降低醫療費用。超聲檢查費用相對較低，無電離輻射，在乳腺癌早期篩查中被廣泛應用［2-3］。但超聲檢查也有其缺點，固有的斑點噪聲，不同組織類型之間的低對比度，以及較低的一致性和可重復性，導致醫師在診斷時，有一定的難度［4］。基于超聲的影像組學有助于提高醫師診斷乳腺癌的效率［4-5］。本研究主要總結了近幾年影像組學在乳腺超聲診斷方面的研究進展。

1 影像組學概述

2012年Lambin等［6］提出，不同亞型的癌癥在臨床表型上表現出很強的異質性，而臨床表型上的異質性在醫學影像上也有相應表現。他們進而提出將腫瘤的影像學特征和病理學等特征聯系起來，通過從醫學圖像中提取高維度特征來推斷蛋白質基因組和分子表型信息，進而得到分子水平上的預測和診斷，他們將這種方法稱為影像組學。

在以往的乳腺超聲成像研究中，影像組學方法主要被用來研究乳腺癌良惡性分級和乳腺癌亞型分類［7］。2016年Qiao等［8］使用影像組學的方法，通過提取高通量特征，對乳腺腫瘤圖像進行良惡性分級研究，得到受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.956的分類結果。Jiang等［9］對185例致密性乳腺篩查數據調查發現，在美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）認證的計算機輔助系統的幫助下，醫師對致密性乳腺女性作出診斷的速度更快，并且結果更好。

2 超聲影像組學在乳腺癌亞型方面的研究

乳腺癌可分為多種亞型，不同的亞型在形態學、基因和臨床上都有著不同的特征［10］。三陰性乳腺癌是這些亞型中非常棘手的一類，該類患者體內雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）都表達為陰性，占所有乳腺癌的10%～27%，在眾多亞型中表現為最高的復發性和最差的治愈結果［11］。

2012年，Irshad等［3］探究了超聲在乳腺癌分子生物學方面的診斷價值。該研究納入160例乳腺癌患者，發現有后方聲影的腫瘤出現ER陽性的概率是沒有后方聲影的腫瘤的9倍，前者為低級別腫瘤的可能性是后者的13倍。具有后方增強的腫瘤至少有一個受體為陰性的概率比沒有后方增強的腫瘤要高8倍，而且前者為惡性腫瘤的概率是后者的24倍。

2017年，Guo等［12］提出了一種全自動的方法來定量評估乳腺癌超聲圖像特征與生物學特性之間的關系。他們發現激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌與三陰性乳腺癌的超聲圖像是不同的，并使用所建立的方法在215例患者超聲數據中得出AUC為0.76。

劉桐桐等［13］利用影像組學的方法預測乳腺腫瘤ER的表達狀態，提取了形態、紋理和小波共404個特征，并使用最大相關最小冗余算法（max-relevance and min-redundancy，mRMR）進行特征篩選，最終AUC為0.794。

李佳偉等［14］探究了超聲影像組學特征對乳腺腫瘤激素受體表達的預測價值，發現激素受體陽性腫瘤和陰性腫瘤在形態、邊緣毛刺成角、內部回聲陰影及后方回聲增強等二維特征方面差異有統計學意義（P＜0.05）。并且篩選了54個特征，得到了較高的準確率（準確率為67.7%，AUC為0.732），其中，邊緣、內部回聲、后方回聲及鈣化等特征在兩種腫瘤中差異有統計學意義（P＜0.05）。

2018年，Lee等［15］通過研究三陰性乳腺癌和乳腺纖維腺瘤超聲圖像的紋理特征，幫助醫師對這兩種腫瘤進行診斷，并以病理學檢查結果作為金標準。他們的數據來自3個不同的超聲設備，包括715例纖維腺瘤圖像和186例三陰性乳腺癌圖像，提取了14個灰度值特征，132個紋理特征和584個小波特征共730個特征，而且基于荷蘭Philips iU22超聲診斷儀進行了更加精細的分級，最終在診斷較為困難的3級和4A級的分類結果中，AUC達0.782。

3 乳腺超聲影像組學方法的標準化及多中心研究

在影像組學中，高維度特征的提取和選擇至關重要，最終的診斷結果很大程度上取決于所提取的特征的數量和質量［16］，而且不同類型的影像往往具有不同的重要特征。一般來說，乳腺超聲數字特征可以分為兩類：基于醫師知識、經驗的特征和基于統計的特征。基于知識特征的方法的代表是乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System，BIRADS），它根據病灶的形狀、邊緣、方向、回聲和聲學特征來描述病變。另一類特征是通過統計學分析得到的，如自協方差系數和小波特征。數字特征表征圖像像素間的相關性，比可觀測特征要更加準確［17］。

由于特征定義和計算方法的不同，多中心的數據在進行驗證時難有統一的標準。2017年美國哈佛大學醫學院Van Griethuysen等［18］在這方面做了一些工作，他們設計了一個專門應用于影像組學提取特征的python包——Pyradiomics，以此為基礎在影像組學方面建立一個特征提取的標準。他們的特征包中包括常用的形態、灰度、紋理、小波特征，支持二維和三維圖像特征的提取。

Lambin等［19］和Park等［20］也對影像組學進一步作了總結和闡述，從數據采集和預處理到特征和模型的選擇再到臨床價值的評判標準，提出了一系列的研究建議和標準，為之后的研究者提供了全面的參考。

2016年，Hu等［21］使用同一種超聲機型所拍攝的399例浸潤性乳腺癌患者作為訓練集，使用另外一種機型所拍攝的138例患者作為測試集來驗證所選取特征的可重復性。在提取的特征中，他們發現143個特征在人工分割和自動分割中具有較高的可重復性，339個特征相對不同的機型比較穩定。他們總結圖像分割的方式，超聲機型和拍攝時設置的儀器參數是影響高通量BI-RADS特征可重復性的3個主要原因。最后，他們以3種參數為變量，選擇了46個具有較高可重復性的特征，訓練的模型對腫瘤的良惡性分類具有較好的分辨能力（AUC=0.915）。

4 影像組學在乳腺多模態超聲方面的研究

超聲成像有很多種模態，包括灰階超聲、彩色多普勒血流顯像、超聲造影以及新型的彈性超聲等，多種模態超聲圖像相結合，利用各自的優勢，可以顯著提高診斷的準確率［21］。

對于灰階超聲、剪切波彈性超聲和彩色多普勒血流顯像的多模態融合，Choi等［22］在2015年利用116組數據（42例良性，74例惡性）進行了研究。他們發現平均彈性楊氏模量、最大彈性楊氏模量和血管分布3個特征在良惡性腫瘤分類中表現出較高的差異性。他們發現在良性腫瘤中，平均彈性和最大彈性楊氏模量較小，血管分布普遍較少。此研究表明，將剪切波彈性成像和彩色多普勒血流顯像加入灰階超聲中可以提高乳腺癌良惡性的診斷效果。

2016年，Lee等［23］針對致密性乳腺進行了多模態超聲成像診斷的多中心研究。研究結果顯示，加入彈性成像和彩色多普勒血流顯像的圖像后，AUC從0.87提高到0.96，特異度從27.0%提高到76.4%，真陽性率從8.9%提高到23.2%。顯著降低了假陽性率，可以避免67.7%不必要的活檢。

2017年，索靜峰等［24］使用影像組學的方法探索了彈性超聲和B超兩種超聲圖像相結合對乳腺癌淋巴結轉移的診斷價值。他們對161個腋窩淋巴結的兩種圖像進行了研究，提取了B超圖像的形態學特征和雙模態的灰度特征和灰度共生矩陣共428個特征，然后使用最小絕對壓縮法篩選出35個特征，最終使用支持向量機分類器作出的診斷準確率為86.34%。

2019年，Kapetas等［25］的研究結果顯示，將灰階超聲、彈性超聲、彩色多普勒血流顯像和超聲造影技術相結合后，不僅能將診斷結果的AUC從0.683提高到0.800。而且能將假陽性率降低至46.9%。

多模態超聲圖像的融合對于提高乳腺癌的診斷準確率具有很高的價值，相信在影像組學技術的輔助下，乳腺癌的診斷率可以得到顯著的提高。

5 總結與展望

影像組學是一門新興的研究方法，它已經在多種腫瘤的篩查、診斷和評估中取得了可喜的成果。相對于CT和磁共振成像等成像方式，超聲圖像噪聲較多，可重復性偏低，特征提取較為困難，但相信隨著圖像數據的積累和方法的標準化，影像組學在乳腺癌超聲篩查、診斷、治療和預后方面一定會發揮更大的作用。