肌肉減少癥與胰島素抵抗相關性研究*

黃乙歡 王繼生 張潤峰 向虎 彭小東 趙柯湘 黃昶荃 肖謙△

(1. 綿陽市第三人民醫院·四川省精神衛生中心，四川 綿陽 621000；2. 成都市第二人民醫院，四川 成都 610017； 3. 重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016)

目前我國已進入老齡化社會，老年綜合征日益突出，而肌肉減少癥(肌少癥，Sarcopenia)作為老年綜合征代表之一，備受國內外老年醫學學者重視。Irwin Rosenberg于1989年首先提出肌少癥這一概念，泛指增齡所致的肌肉減少及肌力下降。2010年歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Old People，EWGSOP)及2011年國際肌少癥工作組(International Sarcopenia Consensus Conference Working Group，ISCCWG)將肌少癥定義為：進行性的、廣泛性的骨骼肌肉質量減少，肌力下降。

肌少癥作為老年綜合征之一，從多個方面危害患者老年生活，有研究指出，肌少癥患者較非肌少癥患者更加衰弱，失能、癡呆患病率及跌倒率升高，日常生活能力更差，更加需要家政幫助及經濟支援[1]。而美國在2000年的報告書中也公布了當年直接用于肌少癥的醫療支出約為18.5億美元。且預計未來10年，隨著老齡化進一步加重，這項經濟負擔將進一步增加。

胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)是指機體對葡萄糖攝取和利用效率下降，代償性的分泌過多胰島素造成高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。有文獻指出，肌少癥可增加2型糖尿病的發病率[2]。另有證據表明，代謝綜合征(Metabolic syndrome，MetS)的多種癥候如肥胖、高血糖、脂代謝異常等都與肌少癥有一定關系。

人體血糖及胰島素水平與肌肉極為相關，同時胰島素抵抗產生的主要器官也是肌肉。因此我們推測，胰島素抵抗與肌少癥的發生之間存在相關性。本文旨在通過胰島素抵抗穩態模型評估法(Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA2-IR)初步探討胰島素抵抗與肌少癥之間關系。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

入組標準：選擇2014年6月至2016年1月重慶醫科大學附屬第一醫院中60歲以上，知情同意并完成了雙能X線吸收儀(Dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)檢查、雙上肢握力及6米步行速度測試的住院患者共131例，其中男59例，女72例，平均年齡68歲。排除標準：心功能III級以上，COPD急性加重期等病情危重的情況或無法配合完成握力、6米步行速度測試等相關檢查的患者。采用亞洲肌少癥工作組的診斷標準(四肢肌肉質量/身高2：①男性≤ 7.0 kg·(m2)-1，女性≤5.4 kg·(m2)-1，②步行速度≤0.8 m·s-1，③握力：男性<26 kg，女性<18 kg)將上述患者進行分組，滿足①同時滿足②或③其中一條者，分為肌少癥組，剩余分為對照組。其中肌少癥組48人，對照組83人。

1.2 研究方法

抽取靜脈血完成糖化血紅蛋白(高效液相色譜法)，空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)(己糖激酶法)、空腹胰島素(Fasting insulin，FINS)或C肽(化學發光法)測定。采用HOMA2-IR作為評價胰島素抵抗的指標，其中HOMA2-IR是一個復雜的非線性公式，很難手工計算，本次所使用的HOMA2-IR是在http://www.ocdem.ox.ac.uk/下載。

1.3 統計學方法

數據分析先采用EXCEL2007軟件錄入并簡單處理，然后導入SPSS19.0軟件進行統計學分析，連續變量以均值±標準差表示，首先檢測計量資料是否符合正態分布，如符合正態分布，則兩組之間計量資料的比較使用t檢驗，如不符合正態分布，則使用非參數統計。使用相關檢驗分析HOMA2-IR與四肢肌肉量/身高的平方、握力、6米步行速度之間的關系。最后使用logistic回歸分析評估肌少癥及HOMA2-IR的關系，logistic回歸中需對HOMA2-IR值分級。數據統計中P<0.05則認定為存在統計學意義。

2 結果

2.1 各組受試對象HOMA2-IR值比較

在肌少癥組與對照組受試對象對比前，首先對比了兩組年齡差異并無統計學意義(P>0.05)，接下來通過空腹血糖、空腹胰島素、C肽導入HOMA2-IR軟件計算出HOMA2-IR，將兩組HOMA2-IR值進行對比，肌少癥組HOMA2-IR值高于對照組HOMA2-IR值，兩組差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 各組受試對象臨床資料比較

注：與對照組比較，*P <0.05。

2.2 HOMA2-IR四肢肌肉量/身高的平方、握力、6米步行速度相關性分析

上述計算得出的HOMA2-IR值繼續與四肢肌肉量/身高2、握力、6米步行速度之間進行相關檢驗分析，得出：HOMA2-IR值與握力、6米步行速度顯著負相關(P<0.01)，與四肢肌肉量/身高負相關(P<0.05)，見表2。

表2 HOMA2-IR四肢肌肉量/身高的平方、握力、6米步行速度相關性分析

2.3 肌少癥與HOMA2-IR邏輯回歸分析

通過Logistic回歸分析評估肌少癥與HOMA2-IR的關系，發現肌少癥與HOMA2-IR存在獨立相關性(P<0.05)。

3 討論

隨著人口老齡化的進展，肌少癥在老年人群中日益突出，截止目前多項研究已證實慢性阻塞性肺病、骨質疏松、糖尿病等多種老年常見疾病參與肌少癥的發生發展，而肌少癥又能反作用于機體，引起上述疾病的進一步加重，是上述老年常見病的獨立危險因素之一。目前國際上公認采取測定肌肉質量、握力、步行速度來評價肌肉效能，從而判斷一個人是否患有肌少癥。

肌肉在人體糖代謝中扮演了十分重要的角色，對血糖的儲存、消耗及機體內胰島素水平有較大影響，有學者既往研究發現，胰島素能加快肌肉內II型肌纖維的蛋白質合成的翻譯過程，又可通過刺激細胞內鈣離子，增強肌肉收縮，如果發生胰島素抵抗，則肌肉的收縮及生長將受到抑制[3]。

檢測IR的金標準目前仍是高胰島素正常血糖鉗夾試驗(簡稱鉗夾法)，但此法昂貴費時，目前僅用于科研，且不利于大樣本的研究。另有小劑量短時胰島素耐量試驗、最小模型法等方法被用來測定IR，但上述方法取血次數較多，患者很難接受。HOMA-IR相較于鉗夾法等測量胰島素抵抗的方法具有更加方便、省時、便宜，且患者痛苦小等優勢[4]，故本研究最終選擇了HOMA-IR計算法用于臨床研究。而HOMA-IR公式目前有HOMA1-IR及HOMA2-IR兩個公式版本在研究中被應用。其中HOMA1-IR公式于1985年由Matthews等提出，即IR=空腹胰島素*空腹血糖/22.5。該公式是在胰島β細胞與肝臟之間存在反饋環路的前提下提出的。當人體處于穩態時，胰島素和血糖之間的關系反映了肝糖元輸出和胰島素分泌之間的平衡[5]。隨著對胰島素和血糖關系的深入研究，人們發現組織中葡萄糖調節過程并非線性公式所能表達，胰島素在分泌時尚有胰島素原及其裂解產物產生，這部分胰島素常備忽略，而當血糖高于腎糖閾后，會有糖分自尿中漏出而導致血糖降低等等，故HOMA1-IR并不準確。于是Matthews在1998年再次提出了HOMA2-IR。HOMA2-IR可由計算機軟件計算得出。從現有文獻可看出，HOMA2-IR是一個較好的胰島素抵抗指標[6]。故我們最后選擇了HOMA2-IR作為此次評估胰島素抵抗的指標。

既往已有學者通過回顧研究探討了肌少癥與HOMA1-IR之間的相關性[7]，而我們通過此次收集的臨床資料，肌少癥組與對照組的對比可見，肌少癥與HOMA2-IR之間同樣存在獨立相關性，肌少癥組較對照組HOMA2-IR值相比大于后者，提示肌少癥組胰島素抵抗也更嚴重。進一步行通過相關性分析可見，HOMA2-IR與握力、6米步行速度、四肢肌肉量/身高2呈負相關，其中四肢肌肉量/身高2是評價肌肉質量的指標，而握力、6米步行速度是評價肌肉功能的指標，上述指標是作為診斷肌少癥的必要條件，證實了肌少癥與HOMA2-IR的相關性。最后通過邏輯回歸分析，再次驗證了肌少癥與HOMA2-IR的存在獨立相關性。

為了進一步探討上述相關性的發病機制，通過復習文獻，既往有研究發現，炎癥細胞因子在肌少癥的發生發展中起到十分關鍵的作用，而胰島素抵抗的中心環節同樣在于炎癥細胞因子[8]。正常機體中骨骼肌會分泌肌激酶對抗肌肉中的炎癥細胞因子[9]，肌肉減少后，肌肉組織被脂肪組織浸潤，引起炎癥水平增高，其中巨噬細胞可產生白介素6及腫瘤壞死因子a等多種炎癥因子，加劇炎癥反應，同時肌激酶分泌也會減少抗炎作用下降，反過來又加劇了肌肉質量及肌力的下降以及胰島素抵抗[10-11]。另外糖皮質激素亦參與了增齡性肌萎縮及胰島素抵抗的發生發展。

我們的初步研究表明，肌肉減少癥與胰島素抵抗存在獨立的相關性，且肌肉減少癥患者胰島素抵抗的程度更加嚴重。所以在臨床工作中，早發現、早干預肌少癥，可能改善胰島素抵抗甚至2型糖尿病的發生發展。