結膜吸吮線蟲病的眼科研究新進展

趙中芳(綜述)，杜改萍(審校)

(中國解放軍海軍第九七一醫院眼科，山東 青島 266000)

結膜吸吮線蟲，在全世界范圍內分布，是引起人類眼部吸吮線蟲病的主要病原體。雖然一些歐洲國家也有散發的人類結膜吸吮線蟲病例的報道，但是該疾病的人類感染主要集中在中國、日本、韓國和印度。中國可能是世界上人感染病例最多的國家，截至2016年有文獻記錄和報道資料的我國人感染結膜吸吮線蟲病例已達600余例[1]。本病多發生在衛生條件差的貧困地區，盡管人類的生活環境、衛生狀況有較大改善，但隨著家養寵物數量的增多，居民戶外活動增加，此寄生蟲病的發生率逐年上升。本病通常是以眼部癥狀為首診被發現，大多數臨床醫生特別是眼科醫生對其認知薄弱，導致臨床診療過程中出現漏診和誤診。目前針對寄生蟲方面的研究相對較少，現通過結膜吸吮線蟲的形態及生活史、流行病學及遺傳多態性、眼科臨床表現、診斷、治療以及預防等方面進行綜述，以期加深眼科醫生對結膜吸吮線蟲的認識，為疾病防治提供參考。

1 結膜吸吮線蟲的形態及生活史

結膜吸吮線蟲肉眼觀蟲體細長呈長線狀，白色半透明，活動靈活，蛇形卷曲運動，長1～2 cm，圓柱狀不分節。鑒定主要基于口腔和生殖器官的特征。雌雄異體，卵胎生，整個生活史需要節肢動物作為中間宿主及終宿主才能完成。在亞洲和歐洲，中間宿主分別是雄性岡田繞眼果蠅和變色伏繞眼果蠅。在實驗室條件下，雄性和雌性果蠅均可作為結膜吸吮線蟲的中間宿主，但在自然條件下，只觀察到雄性果蠅將感染期幼蟲傳染給終宿主，有學者將這種現象解釋為雄性果蠅需要攝取更多的蛋白質用于促性腺激素的分泌。

在適宜的溫度下(20～25 ℃)，中間宿主攝取第一階段的蟲卵或初級幼蟲，同時以最終宿主(野生食肉動物、狗、貓、狐貍、狼、獾、山毛櫸、野兔[2]等和人類)的淚液分泌物作為食物。幼蟲在果蠅體內需要大約3周的時間發育為第二階段感染性幼蟲，并在叮咬動物和人類的眼睛結膜時將其釋放，在終宿主眼部完成大約35 d的第三階段發育[3-4]。

2 結膜吸吮線蟲病的流行病學及遺傳多態性

長期以來結膜吸吮線蟲被稱為東方眼蟲或華裔線蟲。目前已知其有3種不同的類型：結膜吸吮線蟲(主要分布在亞洲和歐洲)、加利福尼亞吸吮線蟲(主要分布在美國西部)和大口吸吮線蟲(主要分布在美國)。其中大多數病例是由結膜吸吮線蟲引起，主要分布在東亞和東南亞(即中國、韓國、日本、印度尼西亞、泰國和印度)及歐洲國家，其它亞洲國家(韓國、日本等)也有少量病例報道，歐洲國家近5年發現的病例也在逐年增加。加利福尼亞吸吮線蟲和大口吸吮線蟲主要在北美國家流行，相關的報道少。

截至2013年我國報道的所有人感染結膜吸吮線蟲病例中，73%的病例分布在中部地區(黃河和長江流域)，這些地區的環境溫度適合中間宿主生存，感染病例有當地或家養犬史。在對我國179例人感染病例的流行病學調查中發現，87%的病例來自貧困的農村，64%為6歲以下兒童，88%單眼發病。絕大多數病例蟲體寄生在結膜囊內，4例寄生在眼前房，1例寄生在玻璃體和視網膜處。而韓國和日本多發生在經濟發達地區，韓國30歲以下發病率為48%，31～60歲為41%，95%結膜吸吮線蟲出現在結膜囊內。歐洲報道的病例時間比較晚，1988年首次發現犬感染病例，截至2018年共有7例人感染病例報道，但以野生動物及家養動物的結膜吸吮線蟲感染為主[5-6]，相對于亞洲，歐洲地區的人感染病例要少很多。北美洲的病例主要集中在美國，至目前報道十余例。

雖然目前世界上吸吮線蟲屬中有超過10種線蟲可能引起動物和人類感染，但在中國只有結膜吸吮線蟲感染人類病例有臨床癥狀，目前尚不清楚中國是否還存在它人類感染物種或是結膜吸吮線蟲的其它基因型。

一般而言，寄生蟲的種群結構與來自不同地理區域和/或宿主的種群之間的遺傳分化和變異性相關。歐洲和亞洲人群之間存在相對較大的遺傳分化，但亞洲國家的遺傳變異很小。來自不同宿主(狗、狐貍、貓和人)的結膜吸吮線蟲遺傳分化不明顯，表明該線蟲的遺傳多態性和終宿主物種之間缺乏相關性。在亞洲分離株中存在豐富的遺傳多態性，特別是中國。這種遺傳多態性可能與結膜吸吮線蟲種群與中間宿主緊密連鎖有關。變色伏繞眼果蠅是歐洲結膜吸吮線蟲的中間宿主，而中國的結膜吸吮線蟲則由岡田繞眼果蠅傳播。雖然目前尚不清楚亞洲國家是否存在其它載體物種，但考慮到韓國、日本和中國的結膜吸吮線蟲的高遺傳多態性，很可能在這些地區存在一些新的物種或果蠅的基因型。在全世界范圍內對不同地區結膜吸吮線蟲的樣本進行遺傳多態性的鑒定，細胞色素C氧化酶亞基1基因共鑒定出21種單倍型，其中單倍型1僅在歐洲國家分布，其他20種單倍型在東亞國家(日、中、韓)分布[7-8]。有研究表明在細胞色素C氧化酶亞基1中發現有6個核苷酸位置在歐洲和亞洲的個體中不變(相對于美洲國家)，但在歐洲和亞洲之間不同。其中5個核苷酸位置在歐洲和亞洲國家的差異大于中、韓、日國家之間差異。在亞洲國家，中國和韓國之間的遺傳差異最小，而韓國和日本之間的遺傳差異最大。僅在人類結膜吸吮線蟲分離株中，中國樣本的遺傳差異小于中國和日本之間的差異。這種現象可能歸因于地域對物種間基因流動的影響[9]，也可能歸因于地理起源，這些還需要在未來進一步證明。因此，應該開展進一步的研究，以探索未來結膜吸吮線蟲的生物學、種群遺傳學、生態學和流行病學等方面[10]。

3 結膜吸吮線蟲病的眼科臨床表現、診斷及治療

結膜吸吮線蟲蟲體主要寄生在上下瞼結膜穹窿部，在人眼部寄生產生一系列的臨床癥狀，主要是由于結膜吸吮線蟲鋸齒狀角質層引起的結膜和角膜上皮的機械性損傷，蟲體的數量、產生的分泌物、排泄物刺激產生免疫反應。主訴為異物感、流淚、癢、眼前黑影移動、視力下降等癥狀，體征表現為急性結膜炎癥反應，如分泌物增多、結膜充血水腫、角膜上皮粗糙、水腫甚至角膜潰瘍。少見的臨床表現可出現淚道阻塞、上瞼下垂、眶周包塊。Koka等[11]報道在74歲的男性患者眼瞼眶下緣發現1處堅硬的移動性包塊，手術切開包塊后發現4條活體結膜吸吮線蟲。Das等[12]發現42歲的女性患者在淚囊區域發現包裹活體結膜吸吮線蟲的腫塊長達8個月之久。一旦線蟲突破眼球屏障保護進入眼內，可出現虹膜睫狀體炎、彌漫性視神經視網膜炎、繼發青光眼等，對視覺系統造成的損傷將是不可逆的。多份病例報道顯示在不明原因的感染性眼內炎常規抗感染治療效果差，行玻璃體視網膜手術中發現前房、玻璃體、視網膜下存在活的結膜吸吮線蟲蠕動，這說明結膜吸吮線蟲除了在有氧的環境下可以生存，在無氧的條件下也可存活，目前還沒有對于結膜吸吮線蟲的呼吸系統的作用機制的詳細闡述，還需要進一步研究。

在臨床發現有不明原因的異物感、流淚、角膜損傷甚至葡萄膜炎的患者，常規應該詢問動物接觸史、是否有被蠅叮咬史，眼部檢查力求詳細，翻轉眼瞼結膜，暴露上下眼瞼穹窿部，利用眼科顯微鏡觀察有無寄生蟲聚集。如果發現結膜吸吮線蟲感染還要進一步明確前房、玻璃體、視網膜、淚道、眼眶組織等處是否有蟲體殘留。對于有不明原因、常規治療效果不好的葡萄膜炎反復發作的患者，也要考慮結膜吸吮線蟲感染的可能。

本病很少發生慢性結膜炎的表現，如典型的“鋪路石樣”濾泡的結膜改變，也不會有明顯的環境和季節變化的特征，可與過敏性結膜炎相鑒別。因幼兒常常被家長描述為“經常揉眼睛”、“眼睛紅”等癥狀就診，患兒表述能力差，常被醫生忽略，誤診為普通結膜炎，因此還是建議條件允許的情況下給予裂隙燈檢查明確病因再治療。

結膜吸吮線蟲的診斷最經濟實用的方法主要是接觸史及形態學特征的檢查。對青少年與成人患者檢查結膜囊穹窿部，仔細觀察結膜囊內有無活動卷曲的乳白色半透明蟲體，用眼科鑷盡量一次取凈蟲體，顯微鏡下觀察線蟲形態作出診斷。對于難以配合檢查的幼童，由于緊張致眼瞼緊閉而難以完全暴露眼瞼的，可采用l%地卡因或2%可卡因藥液滴入眼內3～5滴，蟲體受藥液作用5 min可隨藥液及淚液的溢出而外露(此方法不易一次性取凈線蟲)，取出蟲體顯微鏡下檢查即可確診。當寄生蟲從形態學上難以區分時可以進行基因檢測。

人體感染結膜吸吮線蟲病，機械去除寄生蟲仍然是治療唯一確切的方法。通常在表面麻醉后將0.5%聚維酮碘滴入結膜囊內3 min鑷子夾取線蟲，并用乳酸林格液大量沖洗，之后給予局部抗感染治療。這種方法對于除去成熟或者未成熟的線蟲都有效。因為線蟲不易一次取凈，故建議定期隨診觀察，以便徹底清除干凈。該病一般預后良好，取出蟲體或切除肉芽腫后經對癥治療即可痊愈，大部分患者半年至5年隨訪未見復發。目前有報道的年齡最小的病例是一例5個月患兒，左眼發現了11條結膜吸吮線蟲，全部去除蟲體后癥狀消失，隨訪6個月未見復發[13]。

貓和狗感染結膜吸吮線蟲后使用米爾貝霉素肟和阿福拉納聯合治療有效[14-16]；米爾倍霉素肟和吡喹酮聯合治療2周，每周給藥1次可有效消滅結膜吸吮線蟲。米爾貝霉素肟是大環內酯類抗寄生蟲藥，作用機制是作用于寄生蟲的神經元突觸和神經肌肉突觸的γ-氨基丁酸受體，刺激神經末梢釋放γ-氨基丁酸，促進γ-氨基丁酸門控系統的Cl-通道延長開放，使得大量Cl-涌入而引起神經突觸膜電位超極化，導致其長時間處于抑制狀態，從而阻斷神經末梢與肌肉之間的興奮性傳遞，寄生蟲麻痹死亡。目前單一用藥是產生耐藥性的重要原因，故多采用聯合用藥或復方制劑。國外大量有關家養或野生動物感染結膜吸吮線蟲的實驗研究，多是發現感染后機械去除線蟲，再給予動物口服藥物治療。治療過程中動物的生活環境依然沒有發生本質的改變，沒有專門給予隔離蠅蟲的措施，所以參加實驗的陰性對照組動物(未用驅蟲藥物或者安慰劑組)還會出現再次感染的情況，這與人類的自然病程有很大區別。人體感染結膜吸吮線蟲病后，就診治療的過程中會提高保護意識，機械驅蟲局部抗感染治療后，發生再感染的概率就會大大減少。有學者建議加用口服驅蟲藥治療效果更好，但大部分學者還是認為并不需要全身藥物治療。對于僅發生在眼瞼結膜囊內的寄生蟲，要徹底去除蟲體及蟲卵，并局部抗感染治療；對于發生在眼球內的寄生蟲可用玻璃體切除的方式去除蟲體，并對產生的視網膜病變對癥治療；對于眶周及淚道的寄生蟲，應手術清除蟲體及包囊。

4 結膜吸吮線蟲病的防控

隨著公益事業不斷深入貧困人群，“扶貧工程”、“復明工程”的廣泛開展，白內障手術變得越來越平常，手術量也在不斷增加。國外多份病例報道在白內障手術過程中因發現結膜囊內有半透明蠕動的線蟲而終止手術，其后進行實驗室檢查發現是結膜吸吮線蟲感染[4]。這為手術安全性帶來了極大的隱患，增加了患者術中感染的概率。所以對于規范的術前檢查和消毒處理變得尤為重要，不容忽視。

在韓國的某份病例報道中提到患者雖然不是來自農村，但是隨著學齡前兒童越來越多的參加農村生態活動，感染發生率也在增加[17]。所以有沒有動物接觸史，并不能作為臨床判斷的唯一條件，對于加強學齡前和在校學生的衛生安全保護意識要引起足夠的重視。除了要避免蠅蟲叮咬，勤洗手保持清潔，還可以使用蚊帳隔離保護。近年來隨著人口老齡化現象加劇，“空巢老人”增多，飼養寵物的老人也在增加。期望政府在指定公共衛生計劃時加強在高發季節對中間宿主的防控，應用殺蟲劑處理爛果類垃圾，消滅果蠅滋生地，減少果蠅密度，完善寵物的清潔和護理，謹慎與犬、貓等動物接觸，發現寵物的異常癥狀及時診治。同時，重視對寵物的健康管理，定期進行寄生蟲檢查及預防用藥，建議防控部門做好寵物喂養的科學宣傳及指導工作。

在人類和動物密切接觸的地區或衛生條件差、人口密集的地區，結膜吸吮線蟲的傳播更為普遍。在過去幾年中，這種眼病的發生率逐年增加，作為眼科醫生應該意識到人畜共患病癥的危害，特別是當遇到患者眼部異物感明顯，結膜的濾泡肥大，過度流淚，或在眼前有移動的黑色陰影時，同時有明確的動物或蠅蟲接觸史應該警惕有此寄生蟲病的可能性。

人體感染結膜吸吮線蟲已經對公共健康構成了威脅，該病甚至被稱為新的地方病[18]。由于從不同宿主和不同地理位置收集得到的結膜吸吮線蟲的分離株樣本比較困難[10]，所以對該結膜吸吮線蟲的研究一直忽視，常作為罕見病或個案被報道，沒有引起足夠重視。且本病涉及到寄生蟲學、流行病學、基因遺傳學、臨床醫學、檢驗學、病理學等多學科問題，需要多學科、多領域、多國家的共同合作研究。因此加強對該寄生蟲的宿主特異性、傳播方式和群體遺傳性特征的研究，對于預防、控制動物和人類的結膜吸吮線蟲病具有重要意義。

5 總結和展望

結膜吸吮線蟲是容易被忽視的媒介傳播的人畜共患病。眼部的感染和傳播在世界范圍內對人類和動物構成威脅。雖然目前全世界對于結膜吸吮線蟲的研究在基因組學、分子生物學、流行病學、寄生蟲學等方面有了一定的進展，但仍還有諸多方面有待深入了解。中國作為人感染病例數最多的國家，擁有得天獨厚的研究資源，但這需要衛生行政部門組織多學科的研究人員共同參與，學習歐美國家在野生動物和家養寵物的管理方面的經驗教訓，制訂有效的方針政策，減少人感染數量，尤其是加強對嬰幼兒的保護及控制消滅中間宿主的傳播。

本病的主要癥狀表現在眼部，因此眼科醫生應加強學習，提高對該病的警惕性。對于結膜吸吮線蟲只存在于結膜囊的患者，盡可能取凈蟲體減少復發；對于線蟲已進入眼球內引起感染的患者，應積極手術盡可能保存視力。對于不能正常描述癥狀的患者，應做詳細檢查，排除線蟲感染的可能，減少因為醫生認知薄弱導致的誤診或是漏診。