3D打印技術在耳鼻咽喉科應用及展望

孫凱麗(綜述) ，別 旭， 孫秀珍(審校)

(大連醫科大學附屬第二醫院耳鼻咽喉科，遼寧 大連 116027)

3D打印技術是通過計算機輔助設計(computer aided design,CAD)三維數字模型或在計算機上利用斷層掃描模擬立體形態，用逐層打印的方法重建物體、器官的技術。1960年法國人Francois Willeme申請了多照相機實體雕塑的專利，實現了真正意義上的3D打印。1984年Chuck Hull設計出了“光固化”的工藝流程，首次提出“3D打印”的概念，并于1986年在美國加利福尼亞州成立了3D Systems公司，標志著3D打印技術的誕生。近年來，隨著打印技術、打印設備、打印材料等的發展，3D打印技術在醫學中的應用也越來越廣泛。

1 3D打印技術的原理與流程

1.13D打印技術的原理 “分層制造、逐層疊加”是用噴頭噴出黏結劑，選擇性地將零件的截面“印刷”在材料粉末上，最后將各個截面黏結起來。

1.23D打印技術的流程 ①收集數據：利用電子計算機X射線斷層掃描技術、正電子發射計算機斷層顯像CT、磁共振成像等將實體組織圖像數據轉化為DICOM格式數據，刻錄到光盤(影像學資料的掃描精度會直接影響3D打印技術模型的真實性)。②三維模型的建立及優化：以mimics軟件為例，將刻錄到光盤的數據通過mimics軟件打開，調整灰度值(選取所需部分)，分割出所需圖像數據，三維建模得到STL文件，將模型導入Geomagic studio中進行光滑、構造格柵、擬合曲面，導出IGES文件后將其導入Ansys等軟件中進行有限元生物力學分析[1]。③導入3D打印機和3D打印技術：將可讀取的文件如STL文件導入3D打印機，打印出三維實物。目前在打印過程中對支撐結構的發展更傾向于機器學習，可有效避開關注度高的區域，并自動應用于任何模型上[1]。

1.3打印醫學模型的注意事項 ①物體模型必須為封閉的面，可借助一些自動檢測邊界功能和模型修復的軟件，如magics、Netfabb等，但不同的打印模式和打印軟件對物體模型的要求也不相同。②3D打印技術需要給模型增加厚度，可在建模過程中利用magics或導入ZBrush三維雕刻軟件時加厚。③加工時記住45 °法則，避免曲面斷裂，即任何超過45 °的突出物均需要額外的支撐材料或高超的建模技巧加以保護，可采用粉末建工方式，建工完成后將模型從粉末堆里掏出來。④對底部尖銳的模型設計打印底座，僅可用熱熔擠出式加工，打印結束后，通過后處理(固化、修整、上色等)去掉支撐結構[2]。

2 3D打印技術的分型

2.1按能源不同分類 ①基于激光的打印：連續性液面生產，其優點是快速、原料利用率高、產品精度高、結構完整等，打印出的無細胞樹脂材料常用于人體器官修復中的指導模板；選擇性激光燒結，其優點是可重復利用、加工速度快、不使用支撐材料，常用于金屬零件直接打印，不適用于制備水凝膠支架；分層實體制造，其優點是易操作、材料種類多、支撐好、成本低、效率高，可直接制造結構件或功能件等。②擠壓型打印：熔融沉積成型(fused deposition modeling,FDM)，目前應用最普遍、價格最適中，可用于塑料玩具或器官模型的建立；多噴頭模型其優點是時間短、材料多、分辨率高、多噴頭模型打印機易維護等；黏結劑噴射技術優點是材料廣、顏色多等。③三維噴墨打印：可打印與實際產品相同色彩的模型，其傳遞的信息量大，能在人造物中融合藥物和生物大分子。④電線成型子束印刷：電子束溶化成型技術等。⑤基于紫外技術的印刷：光固化立體印刷技術，是最早用于制造生物實體模型的打印技術。⑥基于超聲波的印刷[3-4]。

2.2按生物功能分類 ①無細胞打印需注意支架結構準確性、連接層的穩定性、穿孔的靈活性及沉積材料的生物相容性。②活細胞打印即3D生物打印，是3D打印技術研究中最前沿的領域，是生命科學與現代制造業交叉的新型技術，其以含有活細胞的“生物墨水”為材料，打印出一層細胞組織架構，按3D成型技術進行制造，逐漸形成立體的細胞組織架構，獲得所需的人工器官和組織[5]。生物打印需注意細胞和組織的生存、生長能力以及植入物的生物功能等。基于擠壓技術的3D生物打印是目前最有前景的生物打印，其中復合噴嘴生物打印技術將成為復雜硬器官和組織工程最重要的工具(尤其在耳鼻咽喉科的應用)[6]。

2.3其他 隨著3D打印技術不斷發展，近年來其在臨床方面的應用越來越廣泛，如3D打印口腔種植手術的種植導板[7]，骨科椎弓根螺釘植入導板或假體，血管外科個性化血管模型、支架和人工血管，肝臟外科用于術中指導手術的肝臟組織。此外，3D打印技術還應用于放射性粒子植入的術前規劃，腫瘤內科研究轉移病灶及評估藥物敏感性，整形外科術前規劃及術中指導，用于教學、手術模擬、優化手術方案的醫學模型設計，醫療器械制造等。

3 3D打印技術在耳鼻咽喉科的應用

3.1耳科學 臨床耳鼻咽喉科醫生對耳缺損、小耳畸形等進行了大量的研究，制造出3D打印耳廓支架、仿生耳、3D耳模等。現階段在組織工程領域，3D打印技術可打印出種植細胞的支架。目前主要用于支架的高分子材料為聚甲基丙烯酸甲酯、聚己內酯(polycaprolactone，PCL)、透明質酸。現已有Medpor耳廓支架、Chetty等發現的人工耳廓支架、POSS-PCU納米復合人工耳支架等。支架形成后可加入種子細胞的蛋白凝膠成型，制作出組織模型。周小柳等[8]在Tanzer自體肋軟骨制備耳支架的基礎上實現了對個性化耳廓的設計及植入，且術后滿意度評分與正常耳幾乎相同。唐玲等[9]利用mimics、3-matic等軟件設計出3D耳模，依據耳模切削肋軟骨支架，制作出耳廓亞結構及顱耳角角度。Flores等[10]依據健側耳及周圍解剖結構數據，用數字化處理及倒置建模得到患側耳廓模型，并加深耳舟、三角窩等結構，使模型更加立體，后行3D打印，獲得患耳精確的解剖數據，減少手術時間，減小術后雙耳外形差異。Jung等[11]利用三維重建技術，基于未受影響側耳的CT圖像，用PCL為原料對三維支架行三維打印，可在解剖、外形、耳部功能及穩定性等方面有明顯優勢。目前耳廓整形方法較多，但自體肋軟骨作為耳廓支架進行耳廓再造仍是主流[8]。張君莉等[12]利用3D打印技術對低溫熱塑板耳罩進行改良，使其在重量、體積等方面有明顯進步，且透氣性好、貼合性更強，明顯改善患者睡眠質量。

除打印耳廓及耳罩外，助聽器利用3D打印技術能縮短制造時間、簡化制作工序，僅需掃描、建模、打印即可完成。3D打印個性化聽骨鏈可以恢復患者傳音通路。3D打印患側中耳及內耳模型，術前行模擬手術，術中指導進路，避免損傷重要神經和血管。3D打印鼓膜可避免鼓膜修補術中的額外切口。Kuru等[13]打印出顳骨、聽小骨和軟組織，并人工設計出外耳道、鼓室和內耳，按照解剖位置組合成模型，測量鐙骨底板對聲音的反應，行聲導抗測試，結果均提示三維模型的中耳聽力特性與正常人相同。Bradel等[14]建立中耳高分辨率組織學三維模型，為聽小骨及周圍軟組織、骨組織以及鼓室內精細的連接韌帶提供更準確的描述(包括血管系統、軟骨區域等)。顳骨3D模型也被作為術前計劃和模擬修復鼓膜缺損上皮的輔助工具[15]。Kozin等[16]打印出比顳肌筋膜更不易變形的3D鼓膜，避免鼓膜修補患者術中的額外切口，減少術后并發癥。

3.2鼻科學 3D打印技術在鼻科學方面的應用集中于鼻缺損、鼻整形、鼻竇顱底等惡性腫瘤切除術及術后恢復。利用激光掃描3D技術采集數據，經3D SMAX和Geomagic軟件獲得理想的鼻部三維立體圖像，制作出用于術中指導手術操作的模型[17]。查洋等[18]使用Mimics等軟件打印出鼻竇三維模型，展示各個氣房引流口的精確位置，有助于學習以鼻竇引流為導向的手術理念。

Onerci等[19]利用3D打印技術精準顯示21例鼻中隔穿孔患者的穿孔部位，并制作相應的醫用硅膠修補穿孔。同年，報道稱3D打印出的鼻中隔假體在修補鼻中隔穿孔的治愈率為90%。Gray等[20]利用CAD和3D打印技術打印缺損的鼻部模型，完成術前評估及模擬手術過程。Yen等[21]采用CAD和3D打印技術打印出半鼻部畸形患者鼻部的輪廓和框架導軌，得到的三維鼻部重建結構與原始結構具有較大的對稱性。Kim等[22]評估了使用3D印刷PCL支架植入魚膠蛋白/軟骨細胞作為鼻整形術背部增強材料的可行性，且無術后并發癥，并提出此支架可能是鼻整形業中較強的生物相容性材料。Yi等[23]將含有人脂肪干細胞的軟骨源性水凝膠注入具有八面體內部結構的植入物中，產生工程化的鼻軟骨植入物，將此植入物植入小鼠皮下，觀察到其在12周內保持了完好的形狀和結構，并形成軟骨組織。de Crescenzio和Ciocca帶領的意大利研究小組建立了“耳朵和鼻子的文庫”，當臨床醫生遇到有相關病例時，可從此數據庫中選擇最合適的方案[24]。

針對鼻腔鼻竇惡性腫瘤，可在術前行三維建模及3D打印模型，立體顯示鼻竇顱底和眶內等部位的病變，做到術前全面精確地評估病變區域，制定個性化的手術入路及保留重要結構的手術方式，術中縮短手術時間。對于缺損組織的顱底眶壁等修補，通過三維模型可以確定修補材料、大小及立體形狀，真正做到術前“心中有數”。谷佳等[25]使用3D打印技術聯合影像導航技術輔助內鏡行鼻顱底腫瘤切除，可在術前設計理想手術入路，降低手術并發癥等。吳昆旻等[26]通過對上頜竇及其周圍結構的三維重建，獲得鼻竇惡性腫瘤患者上頜竇切除術及術后缺損修復重建相關的解剖參數，應用3D打印技術修復重建上頜骨及眶壁等結構，有效縮短手術時間,減少避免并發癥,獲得良好的框架結構重建、生理功能的保留和恢復。Huang等[27]對大腺瘤患者行3D打印，顯示出蝶竇解剖結構和腫瘤復雜的位置，并行鼻內鏡下鼻內入路大腺瘤切除術，幫助患者獲得良好的預后。

3.3咽喉科學 目前3D打印技術在咽喉科主要應用于手術器械研發及優化、喉關節構建、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)治療。張恒一等[28]通過明膠(gelatin，GT)或PCL靜電紡納米纖維膜——3D打印PLCL支架復合物構建“C”形環狀軟骨，表明GT/PCL靜電紡納米纖維膜是構建組織工程氣管軟骨的理想材料，為今后利用組織工程技術行3D打印喉軟骨、氣管、支氣管等內移植物提供了實驗依據。有文獻報道，對OSAHS患者行3D打印頭顱模型，可全面評估病情，準確判斷阻塞部位，有利于術前在模型上彎制牽引器，使其與骨面更貼合，于術中指導手術準確定位，縮短手術時間等。Goldstein等[29]進行了體外和體內動物實驗研究，創建了用于喉氣管重建的3D生物打印移植物。

大連醫科大學附屬二院耳鼻喉科王吉喆主任利用mimics和Ansys等軟件對可視支撐喉鏡行三維模型建立及生物力學分析，通過3D打印技術打印出更符合人體工學的支撐喉鏡，并申請專利。此外，3D打印技術的手術牽開器、正頜矯正器、為OSAHS患者制作的口內阻鼾器等已應用于臨床。

3.4耳鼻咽喉科藥物 在耳鼻咽喉科，鼻腔黏膜被認為是吸收藥物的途徑之一，故可制造依靠探測鼻腔黏膜處藥物濃度定量釋放藥物的填塞物。隨著打印技術的發展，研究者將研發根據體內炎癥介質、腫瘤因子的濃度而釋放藥物的膠囊，目前已有內部呈多孔狀的3D打印藥物問世。近來基于高分辨率納米打印技術的基因打印已研發成功，若實現基因芯片的批量生產，喉癌、鼻咽癌、過敏性鼻炎等疾病的診治將擁有光明前景。

3.5耳鼻咽喉科教學 耳鼻咽喉科解剖結構復雜難懂，臨床教學中對教學模型及教學技術的依賴性高。3D打印的顳骨和鼻竇三維模型有助于解剖教學，可使學生們直觀立體地了解神經、血管等走形及各部分的相互嵌合關系；有助于臨床醫生的手術技能訓練，如乳突根治術、鼻竇開放術等，增強其觸覺輸入，熟練掌握術中所遇到的正常或異常組織，減少手術并發癥，縮短手術時間等。有文獻證明3D打印模型對顳骨模擬訓練以及對小耳畸形和鼻內窺鏡手術的培訓是有效的[30-31],Barber等[32]通過3D打印技術制作耳內鏡手術模型,董棟等[33]利用FDM打印出可供鼻內鏡訓練與教學的鼻腔鼻竇仿真模型,并進行檢驗與評估，結果令人滿意；3D打印技術也有利于耳鼻喉科復雜病例的術前規劃和制定個體化治療方案，以及術中模擬病變部位等[34]。針對細小的解剖結構，可利用3D打印的放大功能；還可針對同一解剖部位，建立正常和病變解剖的對比，使學生對病理結構更加了解。Chiesa等[35]創建鼻出血訓練3D模型，可在該模型中通過鼻腔填塞材料識別和治療出血源，以便更好地了解疾病和治療過程。

此外，還可結合臨床教學建立耳鼻喉科典型病例數據庫，學生可在此數據庫中對疾病從病史到治療有系統地認識并模擬實踐等。

4 小 結

3D打印技術作為新興的技術，在醫學中的應用愈加廣泛，但現階段還面臨打印材料缺乏且單調、從設計到打印過程復雜、打印精度差、打印成本投入高、廣泛實施困難、缺乏對照研究、個性化植入物質量控制困難等問題；在3D生物打印方面，還存在新型支架材料研發困難，細胞活性及生理功能、器官組織相容性差，打印物與周圍組織的氧氣、血液輸送難以建立連接等問題，無法真正實現人體組織器官的原位修復；3D打印的倫理法律、相關機構批準管理未到位等問題。目前我國已建成完整的國家3D打印技術體系，相信通過3D打印技術與計算機軟件技術以及組織工程技術相結合，在不久的未來，上述問題均會逐一得到解決，從而實現組織器官的原位修復及替代。