糖尿病相關眼表疾病研究進展

張 睿， 顧 操， 趙子暢， 趙世紅

海軍軍醫大學長海醫院眼科，上海 200433

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種體內胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所導致的以高血糖為特征的代謝性疾病，是全球患病率最高的系統性疾病之一[1-2]。據國際糖尿病聯盟統計，2017年全球DM患病人數已達4.25億，預計到2030年和2040年將分別超過5.92億人和6.4億人[3]，而中國以1.144億的患病人數位居全球第一位[4]。糖尿病正成為嚴重的公共衛生問題。

DM會導致各類并發癥的發生，如神經病變、視網膜病變、腎病和心血管疾病等[3]。目前糖尿病的眼部并發癥已成為發達國家致盲的主要原因。以往關于糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)的研究較多，人們對其已有相對深入的認識[3,5]，而DM相關的眼表并發癥，包括角膜、淚腺和瞼板腺等，尚未得到充分認識。有研究[5]表明，高達三分之二的DM患者在其患病期間會出現糖尿病性角膜病變，發生角膜神經密度下降和敏感性降低等病理表現[6]，直接影響角膜上皮創傷愈合，并間接增加持續性角膜上皮缺損和角膜感染的發生幾率[7]，這些改變均可能導致失明，因此探討DM對眼表的影響至關重要。本文簡要概述DM與眼表之間的關系，并討論DM相關眼表疾病的治療方法。

1 糖尿病角膜神經病變

糖尿病角膜神經病變(diabetic corneal neuropathy, DCN)是常見的糖尿病眼部神經并發癥，可使角膜感覺、營養及代謝功能發生障礙，易引起患者發生糖尿病性角膜病變(diabetic keratopathy，DK)。Schultz等[8]認為, DM患者一生中發生DK的風險為47%～64%。目前認為，角膜神經病變是導致角膜病反復發生、難治愈的根本原因。

1.1 DCN與DM周圍和自主神經病變 無論在1型還是2型DM中都會出現一些角膜神經參數的變化，如角膜基底神經纖維密度、長度和分支密度的減少等，這均與DM周圍和自主神經病變相關[9-10]。有研究[11]表明，糖尿病周圍神經病變患者角膜基底神經纖維長度和分支密度明顯低于無DM患者和無糖尿病周圍神經病變患者。Chen等[9]證實，利用角膜共聚焦顯微鏡(corneal confocal microscopy, CCM)測量的角膜神經纖維長度的減少可預測糖尿病周圍神經病變的發展。2016年的一項薈萃分析[10]得出，使用CCM評估的角膜神經纖維密度、長度和分支密度在糖尿病周圍神經病變患者中均顯著降低，而CCM可用于早期發現DM周圍神經病變的神經損傷。并且Misra等[12]發現，使用CCM評估角膜基底神經密度的變化優先于神經病變的臨床和電生理檢查所檢測到的其他功能的變化，角膜敏感性與自主神經分析負相關，提示CCM和角膜敏感性檢測可作為評估糖尿病周圍神經病變和自主神經病變的替代指標。并且CCM評估的參數對糖尿病自主神經病變的診斷具有高度敏感性和特異性。因此，CCM是一種快速、無創、可靠的亞臨床糖尿病自主神經病變的診斷工具[10]。

DCN也屬于DM并發癥的一部分，氧化應激是糖尿病并發癥的發病機制之一。在高糖環境時，線粒體產生的過多的超氧化物可損傷蛋白質、破壞DNA、影響能量代謝及細胞信號轉導，同時通過多元醇通路、己糖胺途徑、糖基化終末產物途徑及蛋白激酶C途徑等代謝通路的活化，最終引起神經元損害[13]。神經生長因子(nerve growth factor，NGF)及神經遞質，包括P物質、降鈣素基因相關肽等，表達和功能的異常可導致神經傳導減慢, 神經滋養血管破壞, 神經受累[14-15]。其中神經遞質表達減少還可影響角膜上皮細胞的有絲分裂并降低其代謝, 從而減弱上皮功能和活力[16]。因角膜神經系統病變較為復雜，其具體發展機制，還需進一步研究。

1.2 DCN與DR 在1型DM患者中，CCM呈現出來的角膜細胞改變，包括上皮細胞和內皮細胞密度降低、角膜細胞密度增加、以及小神經纖維的改變，如角膜神經纖維密度、神經分支密度降低，神經纖維長度和寬度降低[17]。該研究[17]還表明，發生視網膜病變后，糖尿病患者的角膜細胞和小神經纖維病變嚴重程度增加。但Bitirgen等[18]發現，在無DR的2型糖尿病患者中也可以觀察到角膜神經纖維密度、長度和分支密度的降低，并且隨著視網膜病變的進展而加劇。另有研究[19]表明，DCN與DR的病情嚴重程度具有顯著的相關性，隨著DR嚴重程度增加，DCN也逐漸加重，當因屈光介質混濁無法觀察到眼底病變時，DCN可作為DR病情程度預測指標。DM患者在未發現視網膜微血管病變時,已經存在角膜神經纖維的改變，該改變可作為早期干預DR的篩查指標。因此，角膜神經纖維的變化可預測糖尿病視網膜病變的發展，但仍需要進一步驗證。

2 角膜異常

DM可引起角膜上皮細胞、角膜基質和基底膜的改變，導致角膜上皮病變和粘連障礙[20]。此外，DM中角膜神經的丟失可使神經營養支持減少，加速上皮細胞的損失并減少增殖，導致異常基底層的產生和上皮細胞與異常基底膜的粘附不足[2]。研究[21]發現，糖尿病大鼠模型中角膜傷口愈合延遲，伴有內皮生長因子受體激活減少，此外還觀察到包括β-連環蛋白和閉鎖小帶-1的緊密連接蛋白的表達減少，表明糖尿病角膜中細胞與細胞的連接遭到了破壞。并且，高血糖可導致角膜厚度增加，緊密連接的破壞和基底上皮細胞的丟失，嚴重影響角膜上皮基底膜復合物的功能[22]。有研究[23]發現，2型糖尿病患者中，其角膜基質存在厚度可變的異常膠原纖維束。部分DM患者角膜上皮的基底膜和前彈力層連接能力較正常人差，特別是在角膜上皮修復時的滑動及有絲分裂過程中較慢，這可能是部分DM患者出現持續性角膜上皮缺損的病理基礎之一[24]。在誘導患有1型糖尿病的猴子中，也發現了相似的膠原纖維束[25]。重要的是，糖尿病性角膜基質會積聚糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)，這可能導致膠原蛋白交聯，并引起中央角膜厚度增加，同時AGEs也可引起2型糖尿病小鼠和1型糖尿病大鼠角膜基質中IV型膠原蛋白表達發生變化，導致細胞粘附受損，促進凋亡和抗增殖途徑，導致角膜上皮受損[22]。Di等[26]證實，患糖尿病的小鼠角膜中多形核細胞的積累會形成過量的炎癥反應，導致促炎細胞因子增多和傷口愈合延遲。因此，DM會嚴重影響角膜上皮屏障功能和角膜上皮愈合功能，這大大增加了眼表疾病的風險，如眼干燥癥(dry eye disease，DED)、淺表點狀角膜炎、復發性角膜糜爛、持續性上皮缺損和神經營養性角膜潰瘍等[5]。

3 眼干燥癥

DED是由于淚液的質或量或流體動力學異常引起的淚膜不穩定及眼表損害，從而導致眼部不適的一類疾病，患病率為5.5%～33.7%[27]，而DM患者中DED患病率可高達50%[28]。造成糖尿病性干眼病變的原因有很多，其中最常見的就是淚膜異常和瞼板腺功能障礙。

3.1 淚膜異常 糖尿病周圍神經病變理論上可以增加DED的風險，有約一半的DM患者會出現干眼癥狀[29]。Misra等[30]發現，DM患者淚膜穩定性有一定程度受損。高血糖導致的淚腺微血管的損傷和糖尿病性自主神經病變導致的淚腺神經支配受損，均可以減少淚液的產生[31]。糖尿病周圍神經病變導致的角膜神經纖維密度下降,從而使得角膜的敏感性受損和反射性流淚減少。角膜的知覺減退可導致杯狀細胞產生的黏蛋白減少，從而導致淚膜穩定性降低[32]。DM患者淚液產生減少或淚液蒸發增加可導致淚液滲透壓升高。

3.2 瞼板腺功能障礙 瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)是一種慢性、彌漫性瞼板腺異常，其在DM患者中的患病率約為75%[33]。有研究[34]顯示，胰島素以劑量依賴方式刺激人瞼板腺上皮細胞的增殖，血糖過高可導致上皮細胞進行性丟失，從而增加瞼板腺疾病的風險。此外，DM患者脂質層分布不均勻與DED具有顯著相關性[35]。MGD的發生與瞼板腺腺體分泌物中膽固醇的濃度升高相關，瞼板腺脂質成分的改變打破了淚膜中脂質層的穩定性，同時也為細菌生長提供了環境，進而形成惡性循環，加重干眼的發生。眼干燥癥的嚴重程度與周圍神經病變的程度和DR的嚴重程度密切相關[36]。然而，隨著疾病時間延長，角膜敏感性降低，即使存在嚴重眼表損傷，患者通常也是無癥狀的，DM患者由于DED的存在進一步增加了角膜上皮損傷的風險。因此，對于DM患者，除了視網膜檢查外，還需要定期檢查眼表損傷和干眼癥狀。

4 結膜異常

結膜異常在DM患者中也很常見，包括結膜微血管改變、結膜毛細血管丟失、大血管擴張、血管分布不均和杯狀細胞數量少[37]。患有眼干燥癥的DM患者的結膜還顯示出促炎細胞因子的增加[38]。在DM患者中結膜菌群存在異常，其主要細菌菌株是葡萄球菌[39]。

有研究[40]表明，在結膜小動脈中，非增殖性糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者的血流速度明顯高于非糖尿病視網膜病變(no clinically visible diabetic retinopathy，NDR)的患者；在結膜小靜脈中，NPDR患者的靜脈血管直徑、血流量、血流速度均高于PDR患者。因此，對結膜血流動力學的評估或許有助于糖尿病微血管病并發癥的診斷評估和縱向監測。

5 DM眼科手術

糖尿病性角膜的結構和功能異常會增加手術并發癥的風險，即使采用改良的手術技術，DM患者在各類眼科手術，如白內障、屈光手術、玻璃體切除術和全視網膜光凝術(panretinal photocoa gulation, PRP)，術后發生角膜并發癥的風險仍高達80%[41]。

有研究[23]表明，DM不僅會造成白內障患者術后發生黃斑囊樣水腫和糖尿病視網膜病變惡化等并發癥，還會增加角膜并發癥的風險，如持續性角膜水腫和上皮傷口愈合延遲，并且DM患者在后彈力層角膜移植術中移植失敗的風險較高。由于DM患者可能發生復發性糜爛、持續的角膜上皮缺損、上皮下生長、角膜炎、不良傷口愈合等，其角膜屈光手術的風險更高。

使用耦合液和視網膜激光透鏡進行氬激光光凝后，DM患者的角膜染色評分增加，角膜敏感性降低，淚膜破裂時間縮短，因此DM也是內眼手術后發生DED的危險因素[42]。在某些情況下，LASIK可加重DR。僅對控制良好的DM患者且未診斷出DR才建議進行LASIK手術[43]。這些研究結果均表明，任何一種眼科手術后，DM患者的角膜并發癥都應得到特別關注，即使是微創手術。

6 糖尿病眼表并發癥的治療

與其他糖尿病并發癥一樣，嚴格控制血糖是預防和治療DM相關眼表疾病公認的前提，也是必不可少的條件[2]。目前DM眼表并發癥的預防與治療方法主要是局部滴用人工淚液及局部使用抗炎藥物，如非甾體類抗炎藥、類固醇和環孢菌素A等，其有助于維持健康的眼表和清晰的視覺質量，也可緩解眼表炎癥，促進再上皮化[44]。隨著科技的進步，新型有效的分子生物學治療方法開始涌現。

6.1 自體血清 自體血清含有大量的生長因子，有利于促進角膜傷口愈合和神經再生[2]。局部自體血清可加速DM患者玻璃體切除術后角膜上皮愈合[45]，局部應用臍帶血清和血小板來源的血漿也被認為是促進角膜神經再生和上皮愈合的有效方法[46]。

6.2 P物質 P物質是一種11氨基酸的肽，存在于角膜感覺神經中，屬于感覺神經遞質的速激肽家族[47]，可提供神經營養支持并促進角膜上皮細胞的增殖和遷移，以維護眼表健康[48]。P物質可減輕高血糖引起的角膜上皮細胞凋亡，并通過神經激肽-1受體信號通路加速角膜上皮愈合[2]。而胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)也可促進角膜神經的再生并可幫助維持眼表穩態[49]。局部應用P物質和IGF-1衍生物可促進糖尿病家兔的神經營養不良性角膜病變中角膜上皮細胞的增殖和遷移[48]。

6.3 醛糖還原酶抑制劑 醛糖還原酶抑制劑可通過減弱山梨糖醇-醛糖還原酶途徑的激活來減少神經損傷并促進角膜上皮再生[3]，可有效改善DM患者白內障手術后角膜上皮的損傷，提高角膜敏感性[50]，并促進角膜上皮傷口愈合[51]。

6.4 神經生長因子 NGF可通過杯狀細胞刺激受損神經元的再生和黏蛋白的產生，改善角膜神經病變的眼表完整性，提高角膜敏感性[52-53]。Park等[54]證實，局部NGF可緩解炎癥和高血糖誘導的人角膜上皮細胞凋亡。Kim等[55]表明，口服尼麥角林可促進糖尿病大鼠角膜的創傷愈合，這可能與角膜和淚腺中NGF的增加有關。

6.5 其他物質 抗氧化劑，如肌肽和β-胡蘿卜素，目前也被證實有利于預防DM相關的角膜病變[56-57]。Di等[26]研究表明，骨髓間充質干細胞可以減輕過度的炎癥反應，激活角膜祖細胞，并增強糖尿病角膜上皮的愈合。

雖然基因、分子和干細胞治療[58]等實驗性的項目已被開發，但許多問題亟待解決，如不同生物分子作用于糖尿病角膜病變的具體機制，究竟哪種影響因子在角膜病變過程中起主導作用，能否找到生物治療糖尿病眼表疾病的最優組合，生物制劑應用時可能產生的不良反應等。相信隨著醫學研究的深入，這些問題都能被克服從而轉化為臨床應用。

綜上所述，DM對眼表完整性、角膜敏感性、角膜上皮再生、淚液產生和瞼板腺功能都有不利影響。糖尿病性角膜病變是很常見的眼部病變，其嚴重程度可以從輕度DED到致盲性的角膜潰瘍。糖尿病性角膜神經病變常常發生在視網膜病變和糖尿病造成的身體其他部位的神經病變之前，因此，使用CCM檢測出的角膜神經叢參數改變是評估糖尿病性神經病變的可行性較高的指標之一。雖然目前存在一部分藥物可有效地預防和治療DM相關的眼表疾病，但仍需要進一步地研究開發更好的治療方法。本文重點概述糖尿病與眼表疾病的相關性，旨在增強患者和醫療從業者對DM患者眼表疾病的認識，對DM患者的優化管理具有重要意義。